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Role of the -50 gamma globin region in haemoglobin switching. (Articolo in rivista)

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Role of the -50 gamma globin region in haemoglobin switching. (Articolo in rivista) (literal)

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Ristaldi MS, Drabek D, Imam A, Yannoutsous N, Cao A, Poddie D, and Grosveld F (2001)
Role of the -50 gamma globin region in haemoglobin switching.
in EMBO journal (Print)
(literal)

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Ristaldi MS, Drabek D, Imam A, Yannoutsous N, Cao A, Poddie D, and Grosveld F (literal)

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I risultati riportati in questo lavoro sono a supporto della teoria che spiega lo switching emoglobinico mediante interazione competitiva dei geni globinici con la LCR basata sulla distanza (Flip-Flop). La comprensione dei meccanismi molecolari che regolano lo switching emoglobinico sono alla base di una possibile terapia della beta thalassemia e dellanemia falciforme basate sulla riattivazione del gene gamma globinico nel periodo adulto e questo lavoro contribuisce a tale comprensione. (literal)

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In questo lavoro è stato chiarito il ruolo nello switching emoglobinico di una regione del promoter del gene gamma globinico umano: lo Stage Selector Element (SSE).. La ricerca è stata portata a termine utilizzando tecnologie di biologia molecolare e cellulare. In particolare si sono creati dei modelli murini transgenici che contengono una copia del cluster beta globinico umano normale o mutagenizzato in maniera sito specifica in corrispondenza della regione SSE. Le linee murine transgeniche sono state quindi analizzate durante lo sviluppo embrionale e nelladulto sia a livello di mRNA che di trascritto primario in situ. Le stesse linee sono state anche accoppiate con animali Knock Out (KO) per il fattore di trascrizione EKLF. Gli animali doppi eterozigoti KO EKLF/SSE sono stati quindi analizzati durante lo sviluppo ontogenetico come prima Le nostre osservazioni ci hanno permesso di chiarire che: 1) lo SSE partecipa allo switching emoglobinico favorendo linterazione del promoter del gene gamma globinico con la Locus Control Region nel periodo di ematopoiesi fetale; 2) Il fattore di trascrizione EKLF e la Stage Selector Protein (SSP), che si lega allo SSE, sono antagonisti e mediano linterazione competitiva dei promoters beta e gamma globinico con la LCR durante lo switching emoglobinico; 3) lo SSE non è coinvolto nel silenziamento del gene beta globinico in cis nel periodo di ematopoiesi embrionale (literal)

Note

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Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia, CNR Department of Cell Biology and Genetics, Erasmus University, Rotterdam, NL (literal)

Titolo

Abstract

During the switch from human gamma- (fetal) to beta- (adult) globin gene expression, the gamma and beta genes are expressed competitively by an alternating transcription mechanism. The -50 region of the gamma gene promoter has been proposed to be responsible for the early competitive advantage of the gamma genes and to act as a stage selector element (SSE) in hemoglobin switching. We analyzed the effect of mutating the -50 region of the gamma gene in the presence of a competing beta gene in transgenic mice. This shows that the -50 region does not affect silencing of the beta gene in early development and does not act as a stage selector. However, it affects the ratio of gamma versus beta gene expression in the early, but not later, stages of fetal development. Interestingly, both the wild-type and mutant minilocus constructs show a higher frequency of alternate transcription than observed in the complete locus, suggesting that sequences normally present between the gamma and beta genes facilitate the interaction of the locus control region (LCR) and beta-globin gene in the complete locus. (literal)

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