Computational study of the catalytic domain of human neutrophil collagenase. Specific role of the S3 and S3' subsites in the interaction with a phosphonate inhibitor (Articolo in rivista)

Type
Label
  • Computational study of the catalytic domain of human neutrophil collagenase. Specific role of the S3 and S3' subsites in the interaction with a phosphonate inhibitor (Articolo in rivista) (literal)
Anno
  • 2002-01-01T00:00:00+01:00 (literal)
Alternative label
  • Aschi M. 1, Roccatano D. 1, Di Nola A. 2, Gallina C. 3, Gavuzzo E. 4, Pochetti G. 4, Pieper M. 5, Tschesche H. 5, Mazza F. 1 (2002)
    Computational study of the catalytic domain of human neutrophil collagenase. Specific role of the S3 and S3' subsites in the interaction with a phosphonate inhibitor
    in Journal of computer-aided molecular design
    (literal)
Http://www.cnr.it/ontology/cnr/pubblicazioni.owl#autori
  • Aschi M. 1, Roccatano D. 1, Di Nola A. 2, Gallina C. 3, Gavuzzo E. 4, Pochetti G. 4, Pieper M. 5, Tschesche H. 5, Mazza F. 1 (literal)
Pagina inizio
  • 213 (literal)
Pagina fine
  • 225 (literal)
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  • 16 (literal)
Rivista
Http://www.cnr.it/ontology/cnr/pubblicazioni.owl#descrizioneSinteticaDelProdotto
  • Le metalloproteinasi di matrice (MMP), comprendenti collagenasi, gelatinasi, stromelisine e matrilisine, sono zinco-endopeptidasi che svolgono importanti ruoli fisiologici ed un alterato equilibrio con i loro inibitori naturali (TIMP) è alla base di svariati stati patologici quali sviluppo e metastasi tumorale, morbo di Alzheimer, osteoporosi, sclerosi multipla, artrite reumatoide e in generale i processi infiammatori. Entro la famiglia delle MMP, in particolare, la MMP-2 e la MMP-9 giocano un ruolo importante nella migrazione delle cellule tumorali dal sangue verso i tessuti nelle fasi di metastatizzazione, la MMP-8 invece è messa in relazione con situazioni patologiche quali la distruzione delle cartilagini in caso di infiammazioni croniche. Tali enzimi rappresentano pertanto un importante bersaglio su cui progettare e sviluppare nuovi inibitori. Studi cristallografici e di modellistica molecolare da noi effettuati negli ultimi anni ci hanno permesso di progettare e brevettare una nuova classe di inibitori fosfonici delle MMP, con attività anche nanomolari ed elevata selettività tra le varie MMP. Nel presente lavoro studi di dinamica molecolare ci hanno permesso di chiarire ulteriormente le caratteristiche di binding degli inibitori fosfonici in particolare nel sito attivo della MMP-8, consentendo la successiva progettazione di nuovi, più potenti e selettivi inibitori delle MMP. (literal)
Note
  • ISI Web of Science (WOS) (literal)
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  • 1 Uni L'Aquila; 2 Uni Roma; 3 Uni Chieti; 4 CNR-IC; 5 Uni Bielefeld (literal)
Titolo
  • Computational study of the catalytic domain of human neutrophil collagenase. Specific role of the S3 and S3' subsites in the interaction with a phosphonate inhibitor (literal)
Abstract
  • Human neutrophil collagenase (HNC,MMP-8) is one of the target enzymes for drug treatment of pathologic extracellular matrix degradation. Peptidomimetic inhibitors bind in the S'-side of the enzyme active site occupying the S1' primary specificity pocket by their large hydrophobic side-chains. The crystal structure of the complex between the catalytic domain of MMP-8 and Pro-Leu-TrpP(OH)2 (PLTP) showed that this phosphonate inhibitor binds in the S side of the active site. This finding was unexpected since it represents the first example of accomodation of the bulky Trp indolyl chain in the S1 rather than in the S1' subsite. Dynamical and structural factors favouring this uncommon mode of binding were therefore investigated. Molecular dynamics (MD) simulations performed on the uncomplexed enzyme show that its structure in aqueous solution is only slightly different from the crystal structure found in the complex with PLTP. Essential dynamics analysis of the MD simulations, performed on PLTP alternatively interacting with the S- or S'-side of the active site, shows that the enzyme fluctuation increases in both cases. The main contribution to the overall enzyme fluctuation is given by the loop 164-173. The fluctuation of this loop is spread over more degrees of freedom when PLTP interacts with the S-side. This dynamical factor can enhance the preference of PLTP for the S subsites of MMP-8. MD simulations also show that ligation of PLTP in the S subsites is further favoured by better zinc chelation, a cation-p interaction at the S3 subsite and unstrained binding conformations. The role of the S3, S3' and S1' subsites in determining the inhibitor binding is dicussed. (literal)
Prodotto di
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