Descrizione del modulo "Sintesi e valutazione biologica di nuovi complessi metallici di Tecnezio-99m e Renio-188 per il (PM.P01.003.008)"

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  • Descrizione del modulo "Sintesi e valutazione biologica di nuovi complessi metallici di Tecnezio-99m e Renio-188 per il (PM.P01.003.008)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • I risultati ottenuti in questo progetto potranno essere utilizzati per lo sviluppo di molecole per la prevenzione diagnosi e cura di patologie di tipo disabilitante, degenerativo e neoplastico ad alto impatto sociale. I nuovi agenti diagnostici potranno evidenziare precocemente tali alterazioni e i nuovi agenti terapeutici potranno essere idonei alla terapia oncologica antiproliferativa e palliativa. (literal)
Tematiche di ricerca
  • Le tematiche in cui si inserisce il presente modulo sono legate ad una più ampia area di ricerca, denominata imaging molecolare. Questa disciplina, si basa sul concetto di 'molecular targeting', inteso come la selettiva concentrazione di un agente diagnostico o terapeutico in un tessuto bersaglio, determinata dalla sua specifica interazione (legame a recettore, interazioni biochimiche e immunologiche) con specie molecolari (proteine/altri prodotti di espressione genica) chiaramente espresse, o non, in un determinato stato patologico e fornisce gli strumenti per studiare, qualitativamente e quantitativamente, in maniera non invasiva, numerosi processi biologici a livello molecolare. L'attività di ricerca sarà indirizzata alla progettazione e sviluppo di nuovi complessi di Tecnezio e Renio a sfera di coordinazione mista, anche contenenti leganti funzionalizzati con molecole biologicamente attive (BFCA), da utilizzare in NM come potenziali radiofarmaci ad azione diagnostica/terapeutica se marcati rispettivamente con gli isotopi Tc99m e Re188. (literal)
Competenze
  • La multidisciplinarietà del progetto prevede l'integrazione di competenze trasversali di tipo chimico, radiochimico, radiofarmaceutico e biologico, che intervengono congiuntamente e in misura diversa in tutte le fasi di sviluppo del progetto quali: progettazione e sintesi di nuovi leganti bi- tri- o polidentati contenenti atomi donatori quali: P, N, O, S; identificazione di bersagli biologici e sintesi di leganti bifunzionali (BFC) attraverso la modificazione di sonde molecolari con opportuni agenti chelanti; preparazione dei complessi a livello macroscopico (10-3 M) e di tracciante (10-6/-9 M); caratterizzazione allo stato solido ed in soluzione dei composti ottenuti mediante l'uso di tecniche spettroscopiche (IR, NMR e Raggi X), spettrometrica di massa e cromatografiche (TLC e HPLC). In particolare le attività prevedono una fase di progettazione, sintesi e caratterizzazione di nuove molecole e la successiva valutazione biologica in vitro ed in vivo. Il know-how e le competenze scientifiche del gruppo proponente rendono gli estensori confidenti nella possibilità di raggiungere gli obiettivi prefissi. (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • Molecole identificate come potenziali agenti diagnostici o terapeutici, dopo una preliminare valutazione positiva in modelli animali, potranno essere oggetto di brevetto internazionale e di interesse per industrie farmaceutiche del settore. Ad ogni modo è difficile prevedere nel breve e medio termine un impiego di questi composti in processi produttivi. (literal)
Tecnologie
  • - sintesi di leganti bifunzionali attraverso la modificazione di sonde molecolari selezionate all'interno di classi di gruppi farmacofori o peptidi con opportuni agenti chelanti quali cisteina o gruppi ditiocarbammici. - Marcatura con radionuclidi - Prove di stabilità in vitro e comportamento in vivo dei complessi marcati con Tc99m, Re188 - Studi di affinità dei complessi di Cu2+ in linee cellule tumorali. - Caratterizzazione dei composti con tecniche NMR, IR, UV, massa (ESI, MALDI) e HPLC. (literal)
Obiettivi
  • L'obiettivo generale del presente modulo riguarda lo sviluppo di nuove molecole radiomarcate, contenenti ioni metallici, da utilizzare nella diagnostica medica come traccianti SPECT (99mTc)/PET (64Cu), e in oncologia come agenti ad azione terapeutica (188Re). A tal fine l'attività di ricerca sarà così orientata: A) Studio dell'applicabilità delle procedure sintetiche già in nostro possesso che utilizzano il frammento molecolare [M(N)(PNP)]2+ e [M(N)(PS)]+ (M= Tc(V), Re(V); PNP=aminodifosfina, PS=fosfinotiolo) per la preparazione di radiofarmaci di perfusione e target-specifici. B) Sviluppo di nuovi metodi sintetici generali che permettano di incorporare un substrato biologicamente attivo (proteine, peptidi, gruppi farmacofori) nella struttura di un complesso di Tc/Re, senza alterarne la sua biospecificità. A tal fine, ci si propone di eseguire un minuzioso studio della chimica di base di questi elementi con leganti fosfinici bi-dentati quali PX (X= SH, NH2) e poli-dentati quali PXP(difosfina, X= NR, O, S). In particolare s'intende concentrare l'attività verso la possibilità di ottenere una nuova serie di eterocomplessi in cui il metallo si trova nello stato di ossidazione 3+ e 1+. (literal)
Stato dell'arte
  • I recenti progressi ottenuti nel campo della biologia molecolare e cellulare hanno modificato sostanzialmente l'approccio diagnostico e terapeutico a molte patologie. L'evolversi di tecnologie d'imaging non invasive e ad alta risoluzione, nonché lo studio di sonde molecolari dirette verso specifici bersagli hanno permesso lo sviluppo di un'area di ricerca denominata imaging molecolare e che si avvale dell'uso di molecole radio-marcate dette RF \"target specifici\". L'approccio generalmente utilizzato nella progettazione e sviluppo di tali composti richiede la sintesi di complessi la cui localizzazione è correlata alla capacità degli stessi di interagire con substrati biologici sfruttando le caratteristiche della molecola nel suo insieme. Così sonde molecolari, opportunamente modificate, possono essere inserite in complessi trasferendo a questi ultimi un'elevata biospecificità verso strutture recettoriali coinvolte in processi infiammatori o degenerativi, permettendone la visualizzazione in campo diagnostico e la distruzione in campo terapeutico. A tal fine essenziale è lo studio di nuovi sistemi coordinanti capaci di dare origine a complessi stabili ed in alta resa. (literal)
Tecniche di indagine
  • Tecniche cromatografiche TLC ed HPLC sono di fondamentale importanza: nella determinazione della natura chimica dei radiocomplessi, nella valutazione della resa radiochimica dei prodotti, nella valutazione delle caratteristiche di stabilità degli stessi in soluzione, dopo esposizione a liquidi biologici (es. sieri e/o omogenati di tessuti vari) e dopo estrazione dai tessuti. La cromatografia HPLC è inoltre utilizzata: nella valutazione delle caratteristiche di lipofilicità dei composti attraverso misura del Log P e del Log K', nella risoluzione ed isolamento di possibili forme isomeriche e nella purificazione dei complessi. La tecnica di indagine NMR multinucleo è rilevante nella caratterizzazione in soluzione dei prodotti sintetizzati a livello macroscopico ed in particolare dei composti contenenti atomi di fosforo per i quali il nucleo 31P si rivela fondamentale per l'identificazione delle strutture dei complessi intermedi che finali. Anche la spettrometria di massa da un apporto fondamentale per l'identificazione dei composti aggiungendo, inoltre, interessanti informazioni sulla stabilità delle molecole, utili anche nella fase di progettazione delle stesse. (literal)
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