Descrizione del modulo "Progettazione e sintesi di sistemi molecolari inorganici a base di Tecnezio-99 Renio e Rame per applicazioni in radiodiagnostica e terapia. (PM.P01.003.007)"

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  • Descrizione del modulo "Progettazione e sintesi di sistemi molecolari inorganici a base di Tecnezio-99 Renio e Rame per applicazioni in radiodiagnostica e terapia. (PM.P01.003.007)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • I risultati ottenuti a livello di \"discovery\" potranno, qualora sia superata positivamente la fase 1 e dopo la copertura brevettuale, essere licenziati per l'ulteriore sviluppo (fase clinica 2 e 3) a industrie farmaceutiche per la produzione di farmaci per la prevenzione e la cura di patologie disabilitanti, degenerative e neoplastiche ad alto impatto sociale. I nuovi agenti diagnostici serviranno ad evidenziare precocemente tali alterazioni e i nuovi agenti terapeutici potranno essere utilizzati in oncologia nella terapia antiproliferativa e/o palliativa. (literal)
Tematiche di ricerca
  • Sintesi e caratterizzazione di complessi a sfera di coordinazione mista di Tc-99 e Re contenenti leganti funzionalizzabili con biomolecole (BFC), utilizzabili come precursori nella sintesi di potenziali radiofarmaci ad azione diagnostica/terapeutica marcati con i radioisotopi Tc-99m e Re-188. Sintesi e caratterizzazione di complessi di Rame(I) e Argento contenenti leganti fosfinici da utilizzare come 'metallo-drugs' per le loro proprietà antitumorali. Studi di spettrometria di massa ESI sull'interazione tra complessi metallici e biomolecole (amminoacidi, piccoli peptidi, proteine). Progettazione e sintesi di leganti fosfinici alifatici contenenti eteroatomi e/o sostituenti ad-hoc mediante sintesi sostenibili (green chemistry). (literal)
Competenze
  • La multidisciplinarietà intrinseca alla ricerca prevede l'integrazione di varie competenze quali: a) la progettazione e la sintesi di nuovi leganti fosfinici e ditiocarbammici mono- e poli-dentati; b) la selezione dei bersagli biologici (recettori) e la sintesi di leganti bifunzionali (BFC) mediante la modificazione di sonde molecolari peptidiche con gli opportuni agenti chelanti; c) la preparazione dei complessi di Tc-99, Re e Cu a livello macroscopico (conc. 10-3 M) per la comparazione della loro struttura con quella dei sintetizzati a livello di tracciante (conc. 10-6/10-9M) Tc-99m, Re-188 e Cu-64; d) la caratterizzazione allo stato solido ed in soluzione dei composti ottenuti mediante l'uso di tecniche spettroscopiche (IR, NMR multinucleo, e Raggi X), la spettrometria di massa e la cromatografia (TLC e HPLC). e)studi NMR e di spettrometria di massa ESI sull'interazione tra complessi metallici di rame e argento e biomolecole (amminoacidi, piccoli peptidi, proteine) per la determinazione dei meccanismi di uptake cellulare. (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • Le metodiche di sintesi proposte possono trovare le seguenti applicazioni industriali: - I leganti fosfinici possono essere utilizzati nella catalisi o nella sintesi di composti organometallici volatili utilizzabili in processi industriali come la deposizione di film sottili per il conferimento di caratteristiche particolari o la sintesi di nuovi materiali. - molecole identificate come potenziali agenti diagnostici o terapeutici (lead compounds), dopo una preliminare valutazione positiva in modelli animali, potranno essere oggetto di brevetto internazionale e di interesse di industrie farmaceutiche del settore. (literal)
Tecnologie
  • - Analisi di spettri NMR multinucleo, esperimenti bidimensionali. - Voltammetrie cicliche per determinazione di potenziali ox-red delle specie complesse. - Determinazione di strutture mediante diffrattometro a raggi X per cristallo singolo. - Test di citotossicità dei complessi di Cu(I) e Ag su panels di cellule tumorali. (literal)
Obiettivi
  • L'obiettivo generale è lo sviluppo di nuove molecole, contenenti ioni metallici, da utilizzare nella diagnostica medica come radiotraccianti SPECT (Tc99m) e PET (Cu-64 e Ga-68) e in radioterapia (Re-188) o come farmaci ad azione anti-neoplastica (Cu, Ag) e diagnostica nel caso del Cu-64. Obiettivi più specifici riguardano: a) lo sviluppo di nuovi metodi sintetici generali che permettano di incorporare un substrato biologicamente attivo (BFC) nella struttura di un radiocomplesso di Tc99m/Re188, senza alterarne la biospecificità. A tale scopo verrà effettuato uno studio minuzioso della chimica di base di questi elementi con leganti fosfinici alchilici a denticità variabile del tipo PNRP con sostituenti al fosforo (P) carbossilici o esterei e di tipo PS. Molecole biologicamente attive (BM) saranno selezionate all'interno di opportune classi di gruppi farmacofori o peptidi; b) la sintesi e lo studio di complessi idrofilici di Cu(I) e Ag con leganti fosfinici monodentati o di complessi misti con fosfine idrosolubili e la valutazione della relativa citotossicità in vitro/vivo su modelli animali \"tumor bearing\". c) lo studio dei meccanismi di uptake cellulare dei composti di Cu(I) (literal)
Stato dell'arte
  • Complessi metallici sono sempre più spesso alla base di versatili piattaforme per il drug design e sono utilizzati a fini diagnostici/terapeutici. Le caratteristiche dei complessi di coordinazione determinano la loro capacità di interagire con substrati biologici e la localizzazione in vivo. Variazioni del metallo, dello stato di ossidazione, e del numero e geometria di coordinazione permettono il fine-tuning della reattività cinetica e termodinamica. I leganti determinano la lipofilia del complesso e il riconoscimento da parte del target, stabilizzano il metallo in diversi stati di ossidazione, e possono essere a loro volta biologicamente attivi. Sonde molecolari modificate ad-hoc vengono inserite in complessi metallici conferendo loro alta biospecificità per recettori coinvolti in processi infiammatori/degenerativi permettendone la visualizzazione (diagnostica) e/o la rimozione (terapia). Nel caso di farmaci antitumorali a base metallica, derivati di rame, elemento essenziale con bassa tossicità intrinseca, hanno dimostrato di avere meccanismi di azione diversi dall'interazione con il DNA, come nel caso del cis-Pt e possono essere utilizzati in caso di farmaco-resistenza. (literal)
Tecniche di indagine
  • In generale, le attività prevedono una prima fase di progettazione, sintesi e caratterizzazione di nuove molecole da sottoporre alla successiva fase di valutazione in vitro ed in vivo. Individuate le molecole con l'attività biologica ricercata, si eseguono studi di relazione attività-struttura (SAR) per ottimizzarne la farmacocinetica e per determinare il meccanismo d'azione Metodologie utilizzate: - Utilizzo di varie tecniche di sintesi in condizioni atmosferiche e anaerobiche (linee Schlenk) - Manipolazione del Tc-99 (beta-emettitore) in glove boxes. - Sintesi di leganti fosfinici funzionalizzati con tecnologie innovative da precursori a basso costo e senza solventi. - Caratterizzazione dei leganti e dei composti di coordinazione con tecniche NMR, IR, UV, massa (ESI, MALDI) e HPLC. Strumentazione utilizzata: - Glove boxes in plexiglass in leggera depressione. - NMR multinucleare Bruker AMX 300 - Spettrometro di massa LCQ Fleet Termoscientific. - FT-IR Mattson 3000. - Spettrofotometro UV-Vis Spectronic Unicam UV500. - Apparecchiatura per voltammetrie cicliche BAS Instrument. - Spettrometro a raggi X per cristallo singolo Oxford Diffraction Gemini E, equipped with a 2K EOS CCD (literal)
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