Descrizione del modulo "Ligandi integrinici per la diagnostica e terapia tumorale (PM.P01.021.005)"

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  • Descrizione del modulo "Ligandi integrinici per la diagnostica e terapia tumorale (PM.P01.021.005)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • La presente ricerca ha l'intento di inserirsi nel campo della salute e fornire delle valide risposte a bisogni individuali e collettivi. In quest'ambito le tematiche della ricerca sono rivolte nel limitare gli effetti collaterali della chemioterapia attraverso l'homing di farmaci antitumorali, e nella diagnosi precoce dei tumori mediante lo sviluppo di molecole per tecniche avanzate di imaging. Inoltre, nuove molecole peptidomimetiche in grado di interferire con interazioni proteina-proteina potranno portare allo sviluppo di nuovi agenti chemioterapici. (literal)
Tematiche di ricerca
  • Obbiettivo del presente modulo è lo sviluppo di peptidomimetici in grado di interferire con interazioni proteina-proteina di rilevanza terapeutica in campo oncologico Per quanto riguarda le interazioni mediate da integrine, i dati acquisiti con tecniche computazionali e NMR verranno impiegati nella progettazione e sintesi di ligandi ciclici contenenti la sequenza RGD (o RGD-simili) e scaffold originali oltre che di loro coniugati ad unità terapeutiche e/o per l'imaging. Una seconda tematica di ricerca riguarderà lo studio di ligandi per le caderine, molecole di adesione responsabili della sopravvivenza, migrazione e proliferazione cellulare. Lo scopo è di utilizzare modelli computazionali per la progettazione di piccole molecole peptidomimetiche. I candidati più promettenti verranno saggiati per verificarne l'attività biologica. Infine, le attività del modulo prevedono la progettazione e la sintesi di piccole molecole in grado di riattivare i processi apoptotici in quelle patologie, come i tumori, dove essi risultano alterati. Il lavoro di ricerca è diretto sia all'individuazione di inibitori peptidomimetici delle IAPs (SMAC mimetici) sia verso l'attivazione della procaspasi 3. (literal)
Competenze
  • Sintesi organica classica e supportata Modellistica Molecolare Tecniche di indagine e di studio NMR Chimica analitica (HPLC-MS, UPLC-MS) e purificazione prodotti (HPLC) Sintesi, funzionalizzazione e caratterizzazione di nanoparticelle (AuNPs, SPION, etc.) (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • Piccole molecole peptidomimetiche in grado di inibire le interazioni proteina-proteina coinvolte nell'insorgere e proliferare di patologie tumorali potranno trovare impiego come nuovi farmaci chemioterapici. Inoltre la sintesi di coniugati tra ligandi specifici ed altre molecole di interesse biologico potranno essere sviluppati per un potenziale impiego in campo farmaceutico per il delivery di molecole farmacologicamente attive e per lo sviluppo di nuovi sistemi diagnostici per la diagnosi precoce dei tumori. (literal)
Tecnologie
  • - Metodologie chimiche di sintesi organica per la preparazione e/o modificazione di molecole biologicamente attive - Metodologie di chimica computazionale per la progettazione di molecole biologicamente attive - Metodologie NMR per lo studio strutturale/conformazionale di molecole - Metodologie analitiche per la caratterizzazione di molecole e/o nanosistemi - Metodologie biologiche per lo screening di affinità (literal)
Obiettivi
  • Un primo obiettivo del presente modulo è quello di utilizzare ligandi specifici per le integrine coinvolte nell'angiogenesi tumorale e sovraespresse sulle cellule tumorali già sviluppati precedentemente o attualmente in sviluppo, al fine di veicolare selettivamente farmaci al tumore. Queste ricerche stanno aprendo nuovi orizzonti allo sviluppo dei ligandi integrinici, che possono essere trasformati in molecole polifunzionali (sia come coniugati covalenti, sia in formulazioni più complesse come liposomi, micelle o nanoparticelle) da utilizzare per il rilascio selettivo a specifiche classi di cellule: un'applicazione questa ad ampio spettro per diverse situazioni in campo biomedico e farmaceutico. Un secondo obiettivo che intendiamo perseguire nel modulo è quello di identificare e colpire contemporaneamente più bersagli biologici o pathway che risultino essenziali per le cellule tumorali, compresi quei bersagli coinvolti precipuamente nell'angiogenesi tumorale o nei processi apoptotici. Inoltre gli sforzi saranno rivolti alla progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi peptidomimetici volti ad inibire interazioni proteina-proteina coinvolte in processi patologici. (literal)
Stato dell'arte
  • La nostra strategia per la perturbazione delle interazioni proteina-proteina (IPP), si basa sulla progettazione, sintesi e caratterizzazione di molecole peptidomimetiche, in particolare mimici funzionali di brevi farmacofori peptidici che rappresentano hot spots delle IPP (p.e. la sequenza RGD nel caso delle integrine o AVPI negli SMAC-mimetici). Nel corso degli anni, il gruppo di ricerca ha sintetizzato una libreria di ligandi attivi e selettivi per le integrine alfaVbeta3 e alfaVbeta5. Tra questi, alcuni contengono scaffold che presentano un sito adatto alla coniugazione di altre unità funzionali per applicazioni diagnostiche e terapeutiche. Sono inoltre state sintetizzate nuove molecole SMAC-mimetiche ad attività proapoptotica in grado di legarsi alle proteine inibitrici dell'apoptosi IAPs, prevenendo l'inattivazione delle caspasi. L'interesse del gruppo di ricerca si è recentemente indirizzato anche verso le caderine con lo scopo di progettare e sintetizzare degli inibitori attivi e selettivi. Il grosso sforzo computazionale focalizzato sullo studio in silico delle strutture cristallografiche della N-caderina ha permesso di progettare ligandi peptidomimetici per questa proteina (literal)
Tecniche di indagine
  • - Tecniche avanzate di spettroscopia NMR - Spettrometria di MS, eventualmente accoppiata a HPLC - IR - UV - TEM - Microscopia Confocale - Solid Phase Receptor Binding Assays Sono inoltre disponibili attraverso collaborazioni in atto: - Tecniche per la marcatura con radionuclidi - Tecniche microPET e CT (Computer Tomography)per studi in vivo - Tecniche MRI per studi in vivo (literal)
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