Descrizione del modulo "Sviluppo di repertori molecolari per l'identificazione di antagonisti di interazioni proteina-proteina e proteina-ligando (PM.P01.005.001)"

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  • Descrizione del modulo "Sviluppo di repertori molecolari per l'identificazione di antagonisti di interazioni proteina-proteina e proteina-ligando (PM.P01.005.001)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • Potenziale impiego delle molecole attive come agenti terapeutici anti-tumore o modulatori del differenziamento di cellule staminali. I risultati di questo progetto potranno essere impiegati per lo sviluppo di nuovi principi attivi per la lotta contro importanti patologie di forte impatto sociale ed economico quali alcune forme di tumore. (literal)
Tematiche di ricerca
  • La tematica generale di ricerca riguarda lo sviluppo di nuove molecole per scopi terapeutici e diagnostici. Sono in studio nuove molecole attive contro alcuni tumori e anticorpi monoclonali contro antigeni tumorali o virali da impiegare in diagnostica e terapia. Si studiano i sistemi Cripto-nodal-Alk4, Gadd45b-MKK7 con l'obiettivo di ottenere antagonisti specifici. Cripto overespressa in tumori solidi, ha attività proliferativa e differenziativa mediata da Alk4 e da Nodal; antagonisti possono avere proprietà anti-tumorali e differenziative. Gadd45b media la risposta antiapoptotica mediata da NFkB e JNK bloccando MKK7, attivatore di JNK, Bloccando Gadd45b con antagonisti specifici si ripristina l'attività apoptotica di TNF. Si sviluppano: peptidi e monoclonali (Mab) anti-Cripto, Mab anti-Nodal; piccole molecole anti-Gadd. Si sviluppano inoltre anticorpi anti-HCV con proprietà neutralizzanti dell'entry virale. Si preparano Mab anti-antigeni per scopi terapeutici. Si screenano librerie di composti per modulatori di APEH, coinvolta in molte malattie. Si studiano nuovi sistemi per monitorare interazioni tra biomolecole. (literal)
Competenze
  • Le competenze sono prevalentemente nel campo della identificazione di ligandi di proteine attraverso tecniche di screening, nella preparazione, purificazione e caratterizzazione di proteine con metodi di DNA ricombinante o con metodi di sintesi, nella caratterizzazione analitica, strutturale e funzionale di proteine e loro ligandi con metodi di spettrometria di massa, con saggi biochimici di tipo ELISA, nella caratterizzazione funzionale di proteine ed anticorpi con metodi SPR, nella caratterizzazione strutturale di biomolecole in soluzione con NMR ed allo stato solido mediante diffrazione di RAGGI-X, nella caratterizzazione spettroscopica di biomolecole con CD e fluorescenza, nella sintesi di peptidi e librerie peptidiche e di proteine con tecniche di Native Chemical Ligation. Competenze di calcolo, di dinamica molecolare di molecular design. (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • Potenziali impieghi per processi produttivi sono prevedibili alla fine del progetto nel caso le molecole identificate abbiamo delle possibili applicazioni terapeutiche, quindi si potrebbe prevedere una possibile produzione su larga scala per studi pre-clinici o in casi più fortunati per studi clinici. (literal)
Tecnologie
  • Nell'ambito di questa commessa viene sviluppata una tecnologia HTS per lo screening di collezioni di molecole in maniera automatizzata utilizzando saggi biochimici e cellulari intervenendo sia in fase di messa a punto di saggi, sia di preparazione di reagenti dedicati; costruzione di una banca di repertori molecolari codificata con sistema automatico di reperimento e ricerca in banca dati dedicata. E' in corso la realizzazione di un sistema di rivelazione label-free di interazioni biomolecolari basato su fibre ottiche, in collaborazione con l'istituto ICMB del CNR. (literal)
Obiettivi
  • Gli obiettivi del progetto generale sono di sviluppare nuove molecole ad attività antitumorale basati su antagonisti di Cripto-Nodal-Alk4 e Gadd45b-MKK7. Le molecole già identificate e caratterizzate saranno ulteriormente sviluppate in questo triennio per ottenere dati in vivo e preclinici. Si identificano inoltre superantigeni virali da regioni ipervariabili del virus HCV per preparare monoclonali neutralizzanti ad ampio spettro di genotipo, molecole anti-APH per diverse patologie. Per quanto riguarda Cripto-Nodal-Alk4 l'obiettivo è lo sviluppo ulteriore delle molecole e la preparazione di monoclonali anti-Cripto ed anti-Nodal (attività in corso) per bloccare la proliferazione in maniera più efficace ed impiegare i Mabs per diagnostica. Per Gadd45b-MKK7, le molecole già sviluppate e brevettate (attività
Stato dell'arte
  • Preparare repertori molecolari e condurre screening con tecniche HTS è un approccio versatile e veloce per identificare nuovi composti bioattivi per modulare l'azione di targets coinvolti in malattie e per utilizzarli come traccianti in diagnostica. In questo modulo l'approccio viene applicato alla ricerca di antagonisti di Cripto-Nodal-Alk4, di Gadd45b-MKK7 ed APH, alla identificazione di superantigeni di HCV da regioni ipervariabili. Attualmente sono riportati monoclonali anti-Cripto; non sono riportati altri antagonisti per Cripto, Nodal o Alk4, né per Gadd45b-MKK7 o APEH. Quindi le molecole sviluppate sono assolutamente originali. Sono invece noti molti antigeni di HCV e relativi monoclonali con proprietà neutralizzanti l'azione del virus. Sono stati brevettati da questo gruppo di ricerca peptidi anti-Cripto (differenziamento e tumori solidi), molecole anti-Gadd (tumori ematici) ed anti-APEH (varie patologie) e sono in sviluppo monoclonali anti-Cripto, anti-Nodal ed anti-antigeni originali di HCV. (literal)
Tecniche di indagine
  • Surface Plasmon Resonance per l'analisi di interazioni proteina-proteina e proteina-ligando, Risonanza Magnetica Nucleare per l'analisi strutturale in soluzione e funzionale di proteine, peptidi ed altre biomolecole, diffrattometri raggi-X per l'analisi strutturale di biomolecole allo stato solido, spettroscopia CD e fluorescenza per analisi conformazionali e di legame, sistemi automatizzati per screening e saggi di screening di composti e per saggi biochimici, sintetizzatori di peptidi per la preparazione di peptidi sintetici, spettrometri di massa per la caratterizzazione strutturale e funzionale di peptidi e proteine, Macchine per il Calcolo per la ricostruzione di modelli di proteine e loro complessi e per l'analisi della loro stabilità e proprietà tridimensionali. (literal)
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