Descrizione previsione attività della commessa "BASI GENETICHE E MECCANISMI MOLECOLARI DELLO SVILUPPO TUMORALE (ME.P03.017)"

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  • Descrizione previsione attività della commessa "BASI GENETICHE E MECCANISMI MOLECOLARI DELLO SVILUPPO TUMORALE (ME.P03.017)" (literal)
Iniziative per acquisizione entrate
  • Provvederemo ad applicare a bandi rilasciati da Istituzioni pubbliche italiane e straniere (ERC, Qatar Foundation) e a charities come la Fondazione Cariplo, Telethon e l'AIRC. (literal)
Punti critici
  • Non vi sono particolari criticità da superare, in quanto il lavoro è proceduto come previsto. (literal)
Attività da svolgere
  • L'attività prevista per i prossimi anni si svilupperà intorno al coinvolgimento della coesina nello sviluppo di patologie umane (CdLS e tumori) e nell'infertilità femminile. La CdLS è clinicamente eterogenea caratterizzata da dismorfismo facciale, malformazioni alle estremità superiori, irsutismo, ritardo nella crescita, ritardo mentale, anomalie gastrointestinali. Complessivamente i geni NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 ed HDAC8 tengono conto di circa il 65% dei casi CdLS. Ciò significa che in circa il 35% dei pazienti non è stata identificata la mutazione patogenetica. Inoltre molto rimane da chiarire sui meccanismi molecolari e cellulari che portano all'insorgenza delle manifestazioni cliniche della patologia. L'obiettivo di questa ricerca sarà -identificare nuovi geni coinvolti nella sindrome di Cornelia de Lange - caratterizzare le basi molecolari e cellulari della patologia Evidenze sperimentali suggeriscono un ulteriore ruolo della coesina nella risposta al danno del DNA e nel mantenimento della stabilità del genoma. In questo lavoro, ci proponiamo di acquisire maggiori e nuove conoscenze sul ruolo della coesina nello sviluppo dei tumori, in particolare dei tumori colon-rettali. Infine, recenti dati indicano che la coesina meiotica possa essere coinvolta nell'infertilità femminile e nell'insorgenza di aneuploidie cromosomiche associate all'età materna. Caratterizzare i meccanismi molecolari alla base del trattamento con acido valproico e proteostasi cellulare. Dettagliare il ruolo di SEL1L sui meccanismi di azione di Notch-1 e suoi effettori. Determinare se SEL1L controlla direttamente o indirettamente Notch-1 ed i che modo la sua attività regola il differenziamento delle cellule contribuendo all'arresto della proliferazione cellulare. Determinare la funzione molecolare del polimorfismo intronico che risulta più frequente nei tumori cerebrali che in quelli pancreatici, tale polimorfismo potrebbe essere coinvolto nella regolazione trascrizione del gene. Infatti si vuole effettuare analisi di nucleosome mapping per stabilirne il ruolo. Continuare esperimenti di conversione delle cellule fibroblastiche in cellule beta e stabilire il ruolo dello stress endoplasmatico durante la conversione (transdifferenziamento/dedifferenziamento) cellulare. (literal)
Risultati attesi
  • Nel presente progetto ci aspettiamo di ottenere i seguenti risultati. 1) Per quanto riguarda la sindrome di Cornelia de Lange: -identificazione nuovi geni coinvolti nella sindrome di Cornelia de Lange -fornire una diagnosi molecolare dei geni noti - caratterizzazione delle basi molecolari e cellulari della patologia 2) Per quanto riguarda il coinvolgimento della coesina nello sviluppo tumorale ci proponiamo di: -studiare i livelli di espressione dei geni della coesina nei tumori del colon-retto a stadi precoci di sviluppo -studiare il coinvolgimento della coesina nell'insorgenza dell'aneuploidia cromosomica. -generare modelli murini in cui studiare il ruolo della coesina nello sviluppo tumorale. 3) Infine ci proponiamo di studiare il coinvolgimento della coesina nell'infertilità femmnile. In particolare: -studiare i livelli di espressione dei geni della coesina in ovociti donne \"giovani\" ed \"anziane\" -studiare come cambia l'associazione dinamica della coesina alla cromatina con il variare l'età femminile. 4) stabilire il legame Notch-1 con SEL1L ed eventuali varianti proteiche 5) stabilire il modello biologico di conversione (transdifferenziamento/dedifferenziamento) cellulare 6) stabilire se il polimorfismo di SEL1L influenza la risposta delle cellule tumorali a trattamenti antiblastici (literal)
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