Descrizione previsione attività della commessa "CARDIOLOGIA MOLECOLARE (ME.P05.021)"

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  • Descrizione previsione attività della commessa "CARDIOLOGIA MOLECOLARE (ME.P05.021)" (literal)
Iniziative per acquisizione entrate
  • Domande per finanziamento a: Fondazione Cariplo, Fondazione Telethon, bandi europei (ERC), Ministero della Salute ed AFM Telethon, Francia. Eventuali altri. Possibile valorizzazione del brevetto depositato (trattativa in corso con Sanofi). (literal)
Attività da svolgere
  • MicroRNA: caratterizzazione strutturale e funzionale della rilocalizzazione subcellulare dei microRNA in condizioni di stress patologico o di maturazione associata allo sviluppo di cardiomociti umani generati da cellule staminali pluripotenti indotte; identificazione ed uso di potenziali composti di veicolazione dei microRNA. Regolazione calcio intracellulare: valutazione dell'efficienza terapeutica del peptide mimetico nel contesto di ulteriori patologie cardiache (genetica o meno) e identificazione e ottimizzazione di nuovi composti analoghi al peptide mimetico; estensione del brevetto a livello internazionale (Europa, America, Asia); conclusione accordo con Sanofi e inizio attività di ottimizzazione e sviluppo. Proteine sarcomeriche nel muscolo cardiaco e scheletrico: avanzamento studi nella caratterizzazione molecolare e fenotipica di MYPN, PALLD e miosprina nel muscolo cardiaco e scheletrico; terapia genica in modelli di topi KO per le due proteine; generazione e caratterizzazione di cardiomiociti derivanti da cellule staminali umane pluripotenti indotte (IPSC) ed esprimenti forme mutate di MYPN. Genetica: Implementazione del cardio panel con altri geni che coprano anche altre malattie cardiovascolari come le patologie coronariche; traslazione dell'utilizzo del chip nella diagnostica clinica; ampliamento banca dati e numero famiglie da sottoporre a test genetico per la diagnosi di cardiomiopatie viste come completamento della diagnosi clinica. Epigenetica: Ampliamento degli studi di identificazione causa-effetto (metilazione-espressione genica) in modelli animali geneticamente modificati per UHRF1; studio del ruolo della 5-idrossi-metilcitosina sulle sequenze ripetute attraverso l'uso di modelli murini Knock-out cardiaco specifico per due proteina importante per l'idrossimetilazione del DNA; esperimenti di RNA-seq su cardiomiociti soggetti a costrizione dell'arco aortico per diversi tempi al fine di identificare gli RNA non codificanti (long non coding RNA) modulati durante l'ipertrofia cardiaca. Cellule staminali: conclusione della caratterizzazione molecolare e funzionale dei modelli generati; generazione di nuovi modelli di cardiomiopatia, sia da pazienti sia mediante la manipolazione genica di cellule wild-type, mediante la tecnologia CRISPR/Cas9. (literal)
Risultati attesi
  • MicroRNA: ci aspettiamo che in seguito ad una rilocalizzazione nucleare dei microRNA post-stress si abbia una regolazione specifica nell'attivazione/silenziamento di determinati set genici associati a maturazione e sviluppo di cardiomociti umani generati da cellule staminali pluripotenti indotte; andremo ad identificare i microRNA circolanti in condizioni di stress patologico con caratterizzazione dei meccanismi associati; Regolazione calcio intracellulare: verrà ulteriormente caratterizzata l'attività terapeutica del peptide mimetico nel contesto di mutazioni associate al canale del calcio quali sindrome di Brugada; prevediamo inolre la generazione di nuovi composti funzionali analoghi al peptide mimetico; estensione del brevetto a livello internazionale (Europa, America, Asia) e valorizzazione. Proteine sarcomeriche nel muscolo cardiaco e scheletrico: Ci aspettiamo di determinare il ruolo di MYPN e PALLD nel muscolo cardiaco e scheletrico attraverso l'analisi di topi singolo e doppio KO per MYPN e PALLD; fornire una maggiore comprensione del ruolo di miosprina nel muscolo cardiaco e scheletrico e identificare i bersagli molecolari di PKA controllati da miosprina. Genetica: prevediamo un ggiornamento del chip di sequenza Ion torrent con potenziali nuovi geni associati alle cardiomiopatie e coronaropatie e sequenziamento di tutto l'esoma o genoma. Epigenetica: Ci aspettiamo di definire il ruolo di UHRF1 e quindi della metilazione del DNA nel regolare i cambiamenti trascrizionali dell'ipertrofia cardiaca; determinare se l'accumulo della 5-hmc sulle sequenze ripetute ha un effetto sulla trascrizione in \"cis\" sui geni localizzati in regioni genomiche adiacenti ad esse; identificare i long non coding RNA modulati nei topi soggetti a costrizione dell'arco aortico (topi TAC). Cellule staminali: Si prevede un completamento della caratterizzazione molecolare dei modelli di cardiomiopatia dilatativa generati e definizione del meccanismo molecolare di Lamina A in cardiomiociti umani; generazione e analisi dei modelli geneticamente corretti (Correzione della mutazione specifica del paziente nelle linee difettive per Lamina A); completamento dell'analisi delle cellule con alterazioni nella calsequetrina e valutazione dell'effetto di approcci di terapia genica sul fenotipo in vitro; Valutazione dell'efficacia di approcci di terapia genica sui modelli difettivi per calsequestrina in vitro. (literal)
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