Descrizione previsione attività della commessa "Sviluppo e applicazione di modelli multiscala per studiare processi e sistemi di interesse per la biochimica e la chimica sostenibile. (PM.P07.005)"

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  • Descrizione previsione attività della commessa "Sviluppo e applicazione di modelli multiscala per studiare processi e sistemi di interesse per la biochimica e la chimica sostenibile. (PM.P07.005)" (literal)
Iniziative per acquisizione entrate
  • Si parteciperà ai principali bandi di ricerca regionali, nazionali ed europei. Da questo punto di vista si approfondirà la collaborazione con i partner scientifici europei (progetti europei, bilaterali, borse cofinanziate etc). Progetti riguardanti la linea di ricerca dei peptidi attivi su CXCR4, e/o molecole di origine naturale e loro derivati attivi sugli stessi target, opportunamente adattati alle singole forme di finanziamento, saranno a breve proposto a enti (ad es. banche) ed altri potenziali soggetti finanziatori. Inoltre, si ricercheranno partner, pubblici e privati, (in particolar modo industrie farmaceutiche) per la valorizzazione del brevetto su peptidi attivi su CXCR4 precedentemente sviluppati e delle nuove molecole già scoperte o in fase di caratterizzazione, anche ai fini della presentazione di un progetto europeo/internazionale. In collaborazione con altre commesse di istituto saranno presentati progetti a livello europeo nell'ambito dello sfruttamento di risorse marine e del contenimento dei danni da invasioni biologiche. Al fine di recuperare ulteriori risorse finanziarie si utilizzerà l'accordo commerciale con la Rigaku, leader mondiale nella costruzione e commercializzazione di diffrattometri e software collegati, per la distribuzione e la commercializzazione del programma Sir2011 sviluppato dall'Istituto di Cristallografia. L'accorde prevede, al momento, l'utilizzo del Sir2011 solo nell'ambito delle piccole molecole. Visti i recenti sviluppi del nostro software nel campo nelle proteine, in particolare attraverso il metodo del Molecular Replacement, si procederà all'ampliamento di detto accordo.La distribuzione del Milione e del Sir, attraverso contatti diretti con industrie e centri di ricerca privati, permetterà di usufruire di ulteriori entrate. (literal)
Punti critici
  • I punti critici di maggiore rilevanza riguardano la difficoltà nel reperimento delle risorse necessarie (umane e finanziarie). Per quanto riguarda il primo mpunto, e' stata infatti più volte avanzata la richiesta di nuovo personale con profilo di ricercatore a tempo indeterminato, la cui presenza gioverebbe non poco al raggiungimento degli obiettivi (metodologici e sperimentali) che la commessa si prefigge di raggiungere. Al fine di avviare le nuove collaborazioni e continuare le attività di sviluppo, un ruolo critico è svolto dall'attuale carenza di finanziamenti, che potrebbe portare a ritardi in grado di compromettere il margine di vantaggio competitivo accumulato in un settore in cui operano attivamente gruppi di ricerca sia pubblici che privati dotati di adeguate competenze/budget. Una commessa che ha rilevanti aspetti metodologici può risentire maggiormente dei consueti problemi di limitazione di budget e ritrosia ad investire risorse umane ed economiche in attività ad alto rischio e ritorno economico solitamente molto minore rispetto a progetti applicativi anche di minor respiro ed impatto. (literal)
Attività da svolgere
  • Nel prossimo anno tutti i moduli prevedono di proseguire le linee di ricerche ormai consolidate. In dettaglio. 1) Per quanto riguarda l'applicazione di metodi di calcolo alla risoluzione di strutture cristallografiche, si lavorerà all' evoluzione dell'integrazione tra procedure di Molecular Replacement e affinamento strutturale del modello al fine di migliorare il suo posizionamento rispetto al target, 2) Per quanto riguarda invece l'utilizzo di metodi di calcolo per il modelling di sistemi biologici, sul piano metodologico si lavorerà all'aggiornamento della banca dati biomolecolare sviluppata all'ICB, alla piena implementazione e l'integrazione con la banca dati del \"quaderno di laboratorio virtuale\", allo sviluppo e l'ottimizzazione di protocolli per lo screening virtuale di potenziali ligandi su proteine e altri biopolimeri, allo sviluppo di metodi e protocolli per l'integrazione di dati \"non canonici\" in procedure di modelling proteico e di complessi biomolecolari. 3) Per quanto riguarda lo studio di sistemi multicromoforici mediante metodi QM ci si concentrà ancora sul DNA, e, in particolare sul ruolo della metilazione della citosina nel processo di fotodanneggiamento, studiando oligonucleotidi contenenti sequenze del tipo TCG e CG in singola e doppia elica, paragonando i risultati ottenuti quando le citosine sono metilate o meno. Da un punto di vista metodologico, si approfondirà l'ultizzo di hamiltoniani modello per studiare anche questo tipo di process. 4) Sintesi e studio conformazionale di omologhi di composti naturali biologicamente attivi, lineari e ciclici. Lo studio integrato computazionale-spettroscopico di ciascun composto sintetizzato prevede l'utilizzo di tecniche NMR, FTIR (in soluzione ed allo stato solido), RaggiX, AFM. (literal)
Risultati attesi
  • Risultati attesi nell'anno 1) Per quanto riguarda i metodi per la risoluzione di strutture cristallografiche, si prevede il potenziamento del metodo VLD per aumentare l'efficienza della soluzione strutturale sia per l'ab initio nel caso di strutture proteiche a risoluzione anche non atomica sia per tecniche non ab initio come Molecular Replacement, MAD/SAD e MIR/SIR.A tale scopo gli algoritmi saranno potenziati utilizzando l'innovativo approccio probabilistico delle 'sintesi Fourier ibride' : applicando il metodo delle funzioni di distribuzione di probabilità congiunta è infatti possibile determinare i coefficienti di Fourier per il calcolo di qualsiasi sintesi ibrida. L'uso attivo dei nuovi coefficienti consentirà di migliorare le performance delle procedure di modifica della densità elettronica (EDM-DEDM) e di aumentare le possibilità di successo del processo di fasazione e soluzione strutturale. Inoltre sarà migliorato il Molecular Replacement sia attraverso una scelta ottimizzata del modello di partenza, sia sfruttando le informazioni sull'orientazione di alpha-eliche (rese disponibili automaticamente con tecniche di filtraggio della mappa Patterson) sia attraverso l'utilizzo di tecniche di affinamento strutturale per migliorare la traslazione del modello una volta calcolata la sua migliore rotazione. Sarà incrementato l'utilizzo di programmi esterni sia di affinamento di proteine (Refmac) che di Automated Model Building per rendere più robuste ed efficaci le procedure automatiche di soluzione strutturale. 2) Per quanto riguarda le attività di modelling, i principali risultati attesi sono: rilascio della versione di produzione 2.0 pubblica della banca dati biomolecolare sviluppata all'ICB, e l'introduzione nella versione di sviluppo 3.0 delle procedure di analisi conformazionale e screeening virtuale delle molecole della banca dati; - versione di lavoro 2.0 del \"quaderno di laboratorio virtuale\", integrato con la banca dati e con il relativo supporto della gestione integrata dei principali tipi di dati sperimentali prodotti in istituto; - versione 1.0 del \"quaderno di laboratorio virtuale\" modificato a scopi didattico-formativi; - nuovi protocolli computazionali per lo studio mediante dinamica molecolare (NAMD, AMBER, GROMACS), con particolare riguardo al caso di architetture miste CPU+GPU che al momento sembrano possedere il miglior rapporto teorico prestazioni/costi. Altri programmi, quali ACEMD e DESMOND, che sembrano fornire prestazioni interessanti su sistemi di grandi dimensioni (>=100.000 atomi) saranno valutati e confrontati ai programmi sopramenzionati; - metodi e protocolli innovativi per l'integrazione di dati \"non canonici\" in procedure di modelling proteico e di complessi biomolecolari, in particolar modo mirati a dati ottenuti dalla caratterizzazione mediante spettrometria di massa (MS) di derivati di vario tipo di proteine e loro complessi (i cosiddetti studi MS3D), che consentano un uso delle informazioni sperimentali più diretto ed efficiente computazionalmente di quello fornito dalle tecniche esistenti, con applicazione a sistemi modello e, possibilmente, a sistemi reali caratterizzati da pattern sperimentali complessi; - scoperta, ottimizzazione e sviluppo di nuove molecole capaci di legare il recettore CXCR4, sia per estensione dei ligandi peptidici sviluppati in precedenza, sia a partire dallo screening virtuale di composti inseriti nella banca dati; 3) Si prevede di concludere lo studio delle singole e doppie eliche contenenti trimeri TCG e T5MCG in modo da avere un chiaro quadro di riferimento nel quale inserire i nuovi dati riguardanti i calcoli sulle sequenze CG. Anche attraverso la caratterizzazione dettagliata della dinamica di stato fondamentale, ottenuta dalle simulazioni di dinamica molecolare su doppio e singolo filamento, prevediamo di approfondire la conoscenza degli effetti chimico fisici che regolano la fotofisica e la fotochimica delle basi pirimidiniche all'interno del DNA, ed in particolar modo l'effetto della metilcitosina sulla fotodimerizzazione. Si prevede di pubblicare i risultati dello studio riguardante le correlazioni geometria/conformazione locale nelle proteine. Si approfondirà lo studio del'uso di caloli di IR di stato eccitato. 4)Si prevede di progredire significativamente nella sintesi e nello studio conformazionale di omologhi di composti naturali biologicamente attivi, lineari e ciclici. (literal)
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