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In vivo destabilization and functional defects of the xeroderma pigmentosum C protein caused by a pathogenic missense mutation. (Articolo in rivista)

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In vivo destabilization and functional defects of the xeroderma pigmentosum C protein caused by a pathogenic missense mutation. (Articolo in rivista) (literal)

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Yasuda G; Nishi R; Watanabe E; Mori T; Iwai S; Orioli D; Stefanini M; Hanaoka F; Sugasawa K. (2007)
In vivo destabilization and functional defects of the xeroderma pigmentosum C protein caused by a pathogenic missense mutation.
in Molecular and cellular biology (Print); ASM, American society for microbiology, Washington, DC (Stati Uniti d'America)
(literal)

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Yasuda G; Nishi R; Watanabe E; Mori T; Iwai S; Orioli D; Stefanini M; Hanaoka F; Sugasawa K. (literal)

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I danni presenti sulle porzioni inattive del genoma vengono rimossi dalla riparazione per excisione di nucleotidi (NER) attraverso una modalità chiamata global genome repair (GGR). La proteina XPC è essenziale per il funzionamento del GGR in quanto interviene nella prima tappa del processo attuando il riconoscimento delle lesioni. La maggior parte delle mutazioni identificate nei pazienti affetti da xeroderma pigmentosum (XP) e appartenenti al gruppo di complementazione C (XP-C) determinano la comparsa di codoni di stop e ridotti livelli di trascritto a seguito di nonsense-mediated mRNA decay. In questo studio sono state analizzate le basi funzionali del difetto riparativo causato da una mutazione missenso, identificata nel paziente italiano XP13PV, che determina il cambiamento Trp690Ser. La sostituzione di questo singolo aminoacido è risultata sufficiente per compromettere la funzione di XPC sia a livello quantitativo che qualitativo, interferendo con la capacità della proteina di legarsi al DNA e col reclutamento al sito di danno di XPA e TFIIH. Oltre a fornire nuove indicazioni sulla relazione struttura-funzione della proteina XPC, i risultati di questo studio chiariscono i meccanismi molecolari attraverso cui il GGR opera in vivo nelle cellule. (literal)

Note

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Yasuda, Nishi, Hanaoka: RIKEN Discovery Research Institut, SORST Japan Science and Technology Agency, Osaka University, Japan; Watanabe: RIKEN Discovery Research Institut, Saitama, Japan; Nishi, Sugasawa: Kobe University, Hyogo, Japan; Iwai: Graduate School of Engineering Sciences, Osaka University, Japan; Mori: Nara Medical University, Japan; Orioli, Stefanini: IGM CNR Pavia, Italy (literal)

Titolo

In vivo destabilization and functional defects of the xeroderma pigmentosum C protein caused by a pathogenic missense mutation. (literal)

Abstract

Xeroderma pigmentosum group C (XPC) protein plays an essential role in DNA damage recognition in mammalian global genome nucleotide excision repair (NER). Here, we analyze the functional basis of NER inactivation caused by a single amino acid substitution (Trp to Ser at position 690) in XPC, previously identified in the XPC patient XP13PV. The Trp690Ser change dramatically affects the in vivo stability of the XPC protein, thereby causing a significant reduction of its steady-state level in XP13PV fibroblasts. Despite normal heterotrimeric complex formation and physical interactions with other NER factors, the mutant XPC protein lacks binding affinity for both undamaged and damaged DNA. Thus, this single amino acid substitution is sufficient to compromise XPC function through both quantitative and qualitative alterations of the protein. Although the mutant XPC fails to recognize damaged DNA, it is still capable of accumulating in a UV-damaged DNA-binding protein (UV-DDB)-dependent manner to UV-damaged subnuclear domains. However, the NER factors transcription factor IIH and XPA failed to colocalize stably with the mutant XPC. As well as highlighting the importance of UV-DDB in recruiting XPC to UV-damaged sites, these findings demonstrate the role of DNA binding by XPC in the assembly of subsequent NER intermediate complexes. (literal)

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