The Crystal Structure of the Complex Between a Disaccharide Anthracycline and the DNA Hexamer d(CGATCG) Reveals two Different Binding Sites Involving two DNA Duplexes (Articolo in rivista)

Type

• Prodotto della ricerca (Classe)
• Articolo in rivista (Classe)

Label

• The Crystal Structure of the Complex Between a Disaccharide Anthracycline and the DNA Hexamer d(CGATCG) Reveals two Different Binding Sites Involving two DNA Duplexes (Articolo in rivista) (literal)

Anno

• 2003-01-01T00:00:00+01:00 (literal)

Alternative label

• Temperini C. 1, Messori L. 1, Orioli P. 1, Di Bugno C. 2, Animati F. 2, Ughetto G. 3 (2003)
  The Crystal Structure of the Complex Between a Disaccharide Anthracycline and the DNA Hexamer d(CGATCG) Reveals two Different Binding Sites Involving two DNA Duplexes
  in Nucleic acids research
  (literal)

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• Temperini C. 1, Messori L. 1, Orioli P. 1, Di Bugno C. 2, Animati F. 2, Ughetto G. 3 (literal)

Pagina inizio

• 1464 (literal)

Pagina fine

• 1469 (literal)

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• Malgrado la loro importanza le antracicline soffrono di molti effetti indesiderati quali la cardiotossicità e molti tumori sono ad esse resistenti per cui vi é una continua ricerca al loro miglioramento. La presenza di un secondo anello nelle antracicline disaccaridi offre un maggior numero di opzioni per modulare le interazioni con altri recettori cellulari. La conoscenza a livello atomico delle interfacce molecolari nel legame con il DNA offerta dalla nostra struttura può avere un notevole potenziale sia nel disegno di nuovi farmaci sia nella modifica di quelli esistenti. Inoltre vi é solo un’altra struttura nota di complessi DNA/antracicline disaccaridi, che però non rivela altre interazioni se non quelle del sito di intercalazione con il DNA. L’ Impact Factor 2002 (7.051) della rivista su cui é stato pubblicato il lavoro é un altro indice del suo rilievo internazionale. (literal)

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• 31 (literal)

Rivista

• Nucleic acids research (Rivista)

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• Le antracicline sono un'importante classe di composti antitumorali e la doxorubicina rimane dopo oltre 40 anni uno dei farmaci più efficaci e più largamente usati in chemioterapia. Numerosi studi hanno mostrato che la loro azione citotossica dipende dalla loro capacità di legarsi per intercalazione al DNA cellulare e di interferire in tal modo con l’azione degli enzimi topoisomerasi. Tale interferenza innesca il processo di apoptosi che porta alla morte cellulare. Recentemente é sorto un notevole interesse verso le antracicline disaccaridi perché tali composti mostrano un diverso spettro di attività antitumorale ed interferisconi anche con la topoisomerasi I oltre sulla topoisomerasi II. La struttura cristallina del complesso da noi risolta mostra che effettivamente il secondo anello della catena disaccaride può interagire con altre componenti cellulari oltre il DNA bersaglio e che tale capacità puo modulare l’ attività citotossica. La comparazione con la struttura di un’altra antraciclina disaccaride legata allo stesso frammento di DNA, da noi studiata ed in corso di pubblicazione, rivela l’importanza a tal fine della posizione dell’amminozuchero nella catena disaccaride. (literal)

Note

• ISI Web of Science (WOS) (literal)

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• 1 Uni Firenze, 2 Menarini Ricerche, 3 IC CNR (literal)

Titolo

• The Crystal Structure of the Complex Between a Disaccharide Anthracycline and the DNA Hexamer d(CGATCG) Reveals two Different Binding Sites Involving two DNA Duplexes (literal)

Abstract

• The crystal structure of the complex formed between the anthracycline antibiotic MEN 10755, an active disaccharide analogue of doxorubicin, and the DNA hexamer d(CGATCG) has been solved to a resolution of 2.1 Å. MEN 10755 exhibits a broad spectrum of antitumor activities, comparable with that of the parent compound, but there are differences in the mechanism of action as it is active in doxorubicin-resistant tumors and is more effective in stimulating topoisomerase DNA cleavage. The structure is similar to previously crystallised anthracycline/DNA complexes. However, two different binding sites arise from drug intercalation so that the two halves of the self-complementary duplex are no longer equivalent. In one site both sugar rings lie in the minor groove. In the other site the second sugar protrudes out from the DNA helix and is linked, through hydrogen bonds, to guanine of a symmetry-related DNA molecule. This is the first structure of a DNA/anthracycline complex where an interaction of the drug with a second DNA helix is observed. We discuss the present findings with respect to the relevance of the amino group for DNA binding and to the potential role played by the second sugar in the interactions with topoisomerases or other cellular targets. (literal)

Prodotto di

• Istituto di cristallografia (IC) (Istituto)

Autore CNR

• GIOVANNI UGHETTO (Unità di personale interno)

Insieme di parole chiave

• Keywords of "The Crystal Structure of the Complex Between a Disaccharide Anthracycline and the DNA Hexamer d(CGATCG) Reveals two Different Binding Sites Involving two DNA Duplexes" (Insieme di parole chiave)

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• Istituto di cristallografia (IC) (Istituto)

Autore CNR di

• GIOVANNI UGHETTO (Unità di personale interno)

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• Nucleic acids research (Rivista)

Insieme di parole chiave di

• Keywords of "The Crystal Structure of the Complex Between a Disaccharide Anthracycline and the DNA Hexamer d(CGATCG) Reveals two Different Binding Sites Involving two DNA Duplexes" (Insieme di parole chiave)