Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB)

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  • Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB) (literal)
  • Institute of neurogenetics and neuropharmacology (IRGB) (literal)
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  • L'Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB) già Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia (INN) è costituito dalla sua sede principale in Sardegna, con un'unità a Cagliari e un'altra a Lanusei (Ogliastra) e da una Sede Secondaria a Milano. Attualmente l’attività preminente della sede dell’IRGB si svolge nel campo della Genetica e della Biologia Molecolare e gli interessi scientifici vertono essenzialmente su studi di malattie monogeniche e poligeniche in una popolazione come quella Sarda che è geneticamente omogenea e sono raggruppabili in 4 grandi linee di ricerca: 1. Il progetto ProgeNIA: \"Genetica ed Epidemiologia di tratti associati all'invecchiamento nella popolazione Sarda\" che tramite le caratteristiche peculiari della popolazione Sarda studia oltre 300 tratti quantitativi e fenotipici di interesse biomedico. Con questo obbiettivo ha avuto inizio nel 2001 il progetto ProgeNIA, uno studio longitudinale di ricerca clinica in collaborazione con il National Health Institute (NIH) degli Stati Uniti e che si svolge soprattutto nella sezione dell' Istituto di Lanusei in provincia di Nuoro. 2. Le Basi genetiche e meccanismi alla base di malattie complesse e modelli animali di malattia. Questa ricerca comprende una serie di attività integrate e sequenziali: queste prevedono inizialmente studi genetici di malattie multifattoriali per le quali l'Istituto ha raccolto ampie casistiche con adeguato potere statistico, in particolare patologie autoimmuni, quali il diabete di tipo 1 (T1D) e la sclerosi multipla (SM) che mostrano in Sardegna una delle più alte incidenze al mondo. Le associazioni rilevate attraverso le analisi statistiche che includono moderne strategie di trattamento di dati ad alto flusso, generano quindi le ipotesi primarie che vengono poi testate con adeguati studi funzionali effettuati sulle cellule primarie di individui con genotipo noto e su idonei modelli animali, generati o acquisiti e quindi mantenuti nello stabulario dell'Istituto. 3. La Talassemia. Questa è la malattia monogenica più diffusa in sardegna; il progetto affronta lo studio della regolazione dei geni globinici e in vitro e in vivo, lo sviluppo di progetti volti alla terapia genica e lo studio di cellule staminali adulte. Il fine ultimo è quello di comprendere i meccanismi molecolari di base che regolano l'espressione dei geni globinici e l'eritropoiesi e di sviluppare nuovi approcci terapeutici. 4. Le Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda. L'obiettivo di questo studio è quello di identificare i meccanismi patogenetici alla base di alcune malattie monogeniche affrontando problematiche di genetica molecolare, proteomica, correlazione genotipo-fenotipo, clinica e terapia. Il personale di ruolo appartenente alla Sede è costituito da 29 persone: 1 Primo Ricercatore, 16 Ricercatori, 8 Collaboratori tecnici enti di ricerca e 4 Collaboratori di Amministrazione. A questi vanno aggiunti un folto gruppo di precari oltre ad alcuni volontari che affiancando il personale di ruolo dell’Istituto permette da anni il regolare svolgimento delle attività scientifiche. Dal punto di vista logistico la Sede dell’IRGB si compone di 3 strutture localizzate a Cagliari, Lanusei e Pula, organizzate per permettere una efficiente ed integrata distribuzione del lavoro. Il centro di Cagliari, ubicato presso la Cittadella Universitaria di Monserrato, è la struttura principale dell’Istituto, si estende in un’area di 1000 mq ed include l’amministrazione e 4 ampi laboratori ben equipaggiati per studi di biologia molecolare e cellulare oltre alla presenza di un ampio stabulario. Inoltre vi è un team di 8 statistici che porta avanti le analisi per tutto l’Istituto. Nel Centro di Lanusei si sviluppa il progetto ProgeNIA, uno studio longitudinale di 6000 volontari provenienti da quattro paesi della provincia dell'Ogliastra. Il personale include un coordinatore che contatta i volontari, 6 medici e 4 infermieri che conducono le visite mediche e raccolgono i campioni di sangue, 14 biologi che conducono le analisi genetiche e funzionali ed un bioinformatico che raccoglie i dati. Questo centro include una sala medica per le visite e 5 laboratori che possono ospitare grandi strumentazioni (2 sistemi GeneChip 7G Affymetrics e 2 FACS Excalibur Canto 2 Becton Dickinson) e fino a 14 postazioni di lavoro, dove si effettuano le analisi del sangue, l’estrazione di DNA ed RNA, la genotipizzazione, le colture cellulari e la citofluorimetria. Il terzo centro è localizzato a Pula nel Bioparco di Sardegna Ricerche, dove in stretta collaborazione con il CRS4 (Centro di Ricerca, Sviluppo e Studi Superiori in Sardegna) abbiamo organizzato un’ampia infrastruttura per il sequencing parallelo. Il laboratorio di sequenziamento possiede 3 nuovi sequenziatori Illumina-HighSeq 2000, ognuno dei quali è capace di produrre fino a 300 Gb di dati di sequenze per run e 2 sequenziatori Illumina- Genome Analyzer GA Iix, capaci di produrre più di 80 Gb di dati di sequenze per run. Adiacente al laboratorio per il sequenziamento high-throughput, vi è il rinnovato centro multi-teraflops del CRS4 (con un potere di computerizzazione di 40 Teraflops ed una capacità di immagazinamento di 0.75 PetaBytes) che rappresenta l’infrastruttura necessaria per utilizzare e conservare i dati. L’Unità Operativa di Milano (UOS) trae origine dall’attività svolta da alcuni ricercatori nell’ambito del Progetto Genoma Umano coordinato dal prof Renato Dulbecco. Negli ultimi anni, l’attività di ricerca si è sviluppata lungo i grandi filoni della genomica e delle sue applicazioni alla salute umana e può essere giustamente compresa nell’ambito della Genomica Traslazionale. In particolare i temi che vengono attualmente perseguiti sono: La Genetica delle malattie monogeniche, con particolare attenzione alle patologie del sistema immune, del sistema cardiaco, del sistema scheletrico e di alcune sindromi dello sviluppo, come la sindrome di Cornelia de Lange. La Genetica delle malattie poligeniche, con particolare attenzione alle malattie cardiologiche. La Medicina Rigenerativa. In particolare, l’UOS rivolge la sua attenzione a modelli animali di malattie dell’osso e di malattie cardiache che vengono usati per testare nuovi approcci di terapia cellulare. Inoltre persegue lo studio e l’utilizzo della nuova tecnologia legata alle cellule pluripotenti indotte (iPS). L'Oncologia, con studi sulla stabilità genomica ed epigenetica, di grande rilevanza nello studio della patogenesi del cancro. Lo studio di antibiotici innovativi, grazie alla collaborazione con aziende esperte nel settore e grazie ad un finanziamento congiunto con la regione Lombardia. Il ruolo delle proteine sarcomeriche nello studio della funzione e delle malattie cardiache e muscolari, come la cardiomiopatia dilatata e ipertrofica, la distrofia scapolo omerale e la miopatia nemalinica. La Bioinformatica e Biologia Computazionale, per integrare e supportare lo studio di geni e proteine coinvolte in processi patologici. Lo staff permanente dell' UOS è rappresentato da 2 Dirigenti di ricerca, 10 Ricercatori e 2 CTER. La sede ufficiale dell’UOS è a Milano. Tale sede andrà attrezzata in modo da consentire una completa operatività. Attualmente alcuni gruppi lavorano presso il LITA di Segrate mentre altri lavorano presso l’Istituto Clinico Humanitas (ICH) di Rozzano, sulla base di una convenzione scientifica tra CNR e ICH. (literal)
  • The Institute of Genetics and Biomedic Research (IRGB), formerly Institute of Neurogenetics and Neuropharmacology (INN) consists of the main Institute in Cagliari with a secondary section in Lanusei (Ogliastra,Sardinia) and a research unit in Milan. At the time being, IRGB’s leading activity in the main Institute is in Genetics and Molecular Biology. IRGB’s scientific interests focus primarily on monogenetic and polygenetic studies in a population as the Sardinian one, that is genetically homogeneous, and can be assembled in four wide ranges in research: A. ProgeNIA project, a longitudinal study of a large cohort of Sardinian subjects 1) Study on quantitative traits of specific aspects of aging: mainly Cardiovascular component and Personality component 2) Study on about 300 quantitative traits and phenotypes of general biomedical interest B. Complex diseases 1) Identification of the genes involved in pathogenesis of Type I Diabetes (TD1) 2) Identification of the genes involved in pathogenesis of Multiple Sclerosis (MS) 3) Next generation sequencing in Sardinian population for the identification of rare variants in MS and TD1 5) Research on genes involved in breast cancer. 6) Identification of the genes involved in the pathogenesis of the most common autoimmune diseases in Sardinia. 7) Functional studies on immunologic diseases. C. Thalassemia, the most frequent monogenic disease in Sardinia 1) Genotype - phenotype relationship studies. 2) Identification of beta- thalassemia modifier genes. 3) Definition of thalassemia with intact globin gene. 4) Gene therapy. 5) Transcriptional regulation of globin genes. 6) Genes involved in Mesenchimal Staminal cells differentiation. D. Monogenic diseases 1) Functional on the protein CRLF1 responsible for Crisponi’s Syndrom 2) Functional studies on the protein AIRE responsible for autoimmune poliendocrinopathy type I (APECED). 3) Functional studies on FOXL2 gene, crucial for eye and ovary development. 4) Identification of the genes involved in overgrowth and dismorphic syndromes. Long term research personnel belonging to the main Institute are 29: • 1 Senior Researcher , • 16 Researchers, • 8 Research Technicians, • 4 Administrative Assistant. To these we must add the temporary employees and many volunteers that permanently cooperate in the Institute’s Research activity. This is a vast group of people that have been sustaining the long term personnel for years allowing a steady development in the scientific field. The main Institute of Genetics and Biomedical Research (IRGB) of the CNR has three locations in Sardinia. The three Sardinian sites are located in Cagliari, Lanusei and Pula have been built based on the main research activities and future plans of the Institute and are organized to ensure an efficient and integrated distribution of the work. The Center in Cagliari is the main site of the Institute and it is spread over an area of ~1000 mq and includes the administration of the Institite and four large laboratories well equipped to carry out molecular and cell biology studies. There is also a team of 8 statisticians to perform all the statistical analyses of our Institute. In the Center in Lanusei we run the SardiNIA project, a longitudinal study of 6000 volunteers enrolled from 4 nearby villages. The personnel include a recruitment coordinator who contacts the participants, 6 physicians and 4 nurses who perform medical examinations and take samples, 14 biologists who conduct genetic and functional analysis and one bioinformatician who manages the data. This site includes a medical clinic for the visits and sample collection, and five laboratories with more than 14 locations and large instruments (including 2 Affymetrix 7G GeneChip systems and 2 FACS Excalibur Canto 2 Becton Dickinson) where we carry out: blood tests, extraction DNA and RNA, genotyping, cell culture and cytofluorometry The third site is located in Pula in the a Biopark named Sardegna Ricerche where, in close collaboration with the CRS4 (Center for Advanced Studies, Research and Development in Sardinia), we have set up a large infrastructure for massively parallel sequencing, taking also advantage of an existing major computing facility. The sequencing laboratory has 3 new Illumina-HighSeq 2000 sequencers, each able to produce up to 300 Gb of raw sequencing data per run and 2 Illumina- Genome Analyzer GA IIx sequencers, able to produced more than 80 Gb of raw data sequencing per run. Attached to the high throughput sequencing lab there is a newly re-tooled multi-teraflop computing centre of CRS4 (currently, 40 Teraflops and a storage capacity of 0.75 PetaBytes) that provides the computational infrastructure necessary to utilize and store the data. The Milan Unit originates from the activity performed by some researchers in the framework of the Human Genome Project coordinated in the ‘90s by Prof. Renato Dulbecco. In the last few years, the research activity has developed along the genomics field with particular attention to the applications to human health. Therefore the Milan activity can be characterized as Translational Genomics. The following themes are pursued: · Genetics of monogenic diseases, focussing on the pathologies of immune, cardiac and bone systems, as well as on some developmental syndromes such as Cornelia de Lange. · Genetics of polygenic diseases, with focus on cardiac pathologies. · Regenerative medicine. Animal models of bone and heart diseases are used to test novel approaches of cell therapy. In addition, the technologies needed to use induced pluripotent stem cells (iPSC) have been set up. · Oncology, genome stability and epigenetics that play a fundamental role both in cell differentiation and tumor pathogenesis. · New antibiotics. This research has recently been implemented, thanks to the collaboration with the private sector, in a joint project sponsored by the Regione Lombardia. · Role of sarcomeric proteins in cardiac and skeletal muscle function and disease such as dilated and hypertrophic cardiomyopathy, limb girdle muscular dystrophy, and nemaline myopathy. · Bioinformatics to integrate and support the study of genes and proteins involved in pathologic processes. Permanent staff of UOS are 2 Chief of research, 10 Researchers and 2 technicians. The UOS is located in Milan. This location will be equipped with all the necessary instrumentation to ensure full operations. So far, some research groups work at the LITA Institution in Segrate, while others work at the Istituto Clinico Humanitas (ICH) in Rozzano (Milan), in the framework of a scientific collaboration between the CNR and ICH. (literal)
Istituto esecutore di
Prodotto
Ha afferente
Codice
  • IRGB (literal)
Nome
  • Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB) (literal)
  • Institute of neurogenetics and neuropharmacology (IRGB) (literal)
Parte di
Afferisce a
Collaborazioni
  • - Prof. David Schlessinger. National Institute on Aging (NIA) del National Institute of Health (NIH) degli Stati Uniti d’America (Genetica dei tratti complessi legati all’invecchiamento, Creazione di modelli murini della BPES). - Prof. Goncalo Abecasis, Center for Statistical Genetics, University of Michigan (Statistical and computational models for genetic analyses of large data sets) - Prof. Stefano Mariotti. Clinica Endocrinologica dell’Universita’ di Cagliari (Genetica delle Tireopatie autoimmuni in Sardegna). - Dott. Francesco Cucca . Lab. Immunogenetica , Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie dell’ Universita’ di Cagliari. Collaborazione al progetto di ricerca “ Basi genetiche del Diabete tipo 1,” - European XLMR Consortium (Basi molecolari di Ritardi mentali non sindromici). - Dr.ssa Boccone e Dr.Loudianous, Ospedale Microcitemico, ASL 8 di Cagliari (Genetica delle patologie mono e poligeniche in Sardegna). - Ospedale Oncologico, ASL 8 di Cagliari (Genetica del carcinoma della mammella). - Ospedale Regionale Lanusei, ASL 4 di Lanusei (Genetica dei tratti fenotipici legati all’invecchiamento). - Prof. Stefano De Virgiliis. Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie Universita’ di Cagliari. - Prof. Frank Grosveld, Department of Cell Biology and Genetic, Erasmus University, Rotterdam, The Netherland. La collaborazione riguarda studi di espressione dei geni globinici e di fattori di trascrizione eritroide specifici utilizzando animali transgenici o Knock Out. - Dott Nikos Yannoutsous, Rockefeller University, New York, NY, USA Trasferimento di Know How per la produzione di animali transgenici. - Prof Laurent Varesi, Università di Corte, Corsica, Francia La collaborazione riguarda lo studio di isolati genetici in Corsica. - Prof Giuseppe Vona, Dipartimento di Biologia Sperimentale, Sezione di Scienze Antropologiche, Università di Cagliari. La collaborazione riguarda lo studio di isolati genetici in Corsica e lo studio popolazionistico della Corsica e della Sardegna. - Prof Biagio Saitta, Corriel Institute for Medical Reseach, Laboratoy of Cell and Matrix Biology, Camden, New Jersey, USA La collaborazione riguarda lo studio della transdifferenziazione delle - cellule staminali. - Prof . Valeria Sogos, Dipartimento di Citomorfologia, Facoltà di Medicina, Università di Cagliari La collaborazione riguarda lo studio della transdifferenziazione delle cellule staminali. - Prof. Walter Fratta, Dipartimento di Neurofarmacologia Facoltà di Medicina, Università di Cagliari. La collaborazione riguarda un progetto di ricerca che prevede la produzione e lo studio di un Knock Out inducibele per un recettore del Sistema Nervoso Centrale. - Dott.Francesco Galimi, Università di Sassari/ laboratory of Genetics, The Salk institute for Biological Studies, La jolla , CA, USA La collaborazione riguarda: L’ uso di vettori lentivirali per la produzione di animali transgenici. L’ uso di vettori lentivirali per la terapia genica delle beta thalassemie. - Prof F Argiolas/ dr.ssa Adele Sanna. Centro di trapianto del midollo osseo, Ospedale regionale per le microcitemie, Cagliari. La collaborazione riguarda lo studio della transdifferenziazione delle cellule staminali. L’ uso di vettori lentivirali per la terapia genica delle beta thalassemie. - Dr. Frank Rutsch University of Muenster, Germany, Prof. Peter Nuernberg, Cologne Center for Genomics, Colonia, Germania -Dr. Giuseppe Palmieri Istituto di Chimica Biomolecolare CNR Sassari - Prof. Carlo Cianchetti, Dipartimento di Neuroscienze, Neuropsichiatria infantile, Università degli Studi di Cagliari - Stefano Rivella, Department of Pediatric Hematology-Oncology, Weill Medical College of Cornell University, New York - Prof. Pierfranco Pignatti, Università degli Studi di Verona. -Prof. Sadelain, Memorial Sloan Kettering Cancer Center a New York. La collaborazione consiste nello sviluppo di nuovi vettori lentivirali per lo studio della terapia genica delle beta thalassemie. (literal)
Attività di formazione
  • - Formazione di personale tecnico e laureato nel settore delle biotecnologie. - Dottorati di ricerca attraverso l'Università di Cagliari nel settore biomedico. - Tesi di laurea. - Attività formativa nell'ambito di tirocini pratici. (literal)
Http://www.cnr.it/ontology/cnr/localizzazione.owl#via
  • Cittadella Universitaria di Cagliari (literal)
Cap
  • 09042 (literal)
Città
  • Monserrato (literal)
Http://www.cnr.it/ontology/cnr/localizzazione.owl#provincia
  • CA (literal)
Telefono
  • 0706754543 (literal)
Codice CDS
  • 060 (literal)
Servizi
  • - Servizio di analisi mutazionale per conto Azienda Sanitaria Locale n. 8 per le seguenti patologie: sindromi BPES, SGBS, BWS, Alagille, LCHAD. Estrazione di acidi nucleici per successive indagini molecolari. Referente: Dott. ssa Laura Crisponi, tel. 070/6754591 ; e-mail: laura.crisponi@irgb.cnr.it - Servizio di colture cellulari, citogenetica molecolare (FISH) e Genome Array-CGH. Referente :Dott. ssa Anna Lisa Nucaro tel:070/6754654; e-mail: a.nucaro@irgb.cnr.it - Servizio di statistica medica per conto del Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie dell'Università di Cagliari. Referente:Dott.ssa Gabriella Sole, tel:070/6754593; e-mail: g.sole@irgb.cnr.it - Servizio di analisi mutazionale per conto della ASL n 8 per le seguenti patologie: Diabete insipido nefrogenico, acondroplasia, craniosinostosi, Sindromi di Angelman e di Prader-Willi, Sindrome di Crigler Najjar tipo I e II, Sindrome poliendocrina autoimmune tipo I (APECED),Ipoplasia surrenale congenita (DAX-I), Adrenoleucodistrofia. Referente: Dott.ssa Valeria Faa', tel: 070/6754592 - e-mail:valeria.faa@irgb.cnr.it (literal)
Competenze
  • L'Istituto possiede tecnologie, competenze ed esperienza necessarie: - Per lo studio del genoma umano nei suoi aspetti strutturali (mappa fisica) al fine di identificarne il contenuto genico e le sue varianti coinvolte nelle diverse patologie umane (genomica). - Per lo studio dell'espressione genica nei diversi tessuti, organi e stadi di sviluppo (trascrittomica). - Per lo studio della funzione dei geni e dei loro prodotti al fine di elucidare le vie metaboliche e patogenetiche nelle diverse patologie (proteomica). - Per la raccolta di dati fenotipici pertinenti a diversi tratti e condizioni e loro archiviazione in apposite banche dati (database development and management). - Per la creazione di banche di linee cellulari linfoblastoidi; per la definizione e caratterizzazione citogenetica delle aberrazioni cromosomiche mediante FISH (Fluorescent in situ Hybridization ) e Genome Array-CGH. - Per l'analisi statistica genetica, in particolar modo per quanto attiene all'analisi di linkage e di associazione di dati familiari e popolazionistici. - Per l'analisi statistica di variabili quantitative e qualitative per ricerche in ambito biologico-medico. - Per la produzione e mantenimento topi transgenici. - Per la manipolazione in vitro di DNA. (literal)
Email
  • segreteria@irgb.cnr.it (literal)
  • mailto:segreteria@irgb.cnr.it (literal)
Indirizzo
  • Cittadella Universitaria di Cagliari - 09042 Monserrato (CA) (literal)
Direttore
Missione
  • L'istituto si occupa dell'identificazione e studio della funzione dei geni implicati nelle malattie monogeniche e nelle malattie complesse L'Istituto nasce come Istituto di Ricerca sulle Talassemie e Anemie Mediterranee. Ancora oggi una delle principali missioni riguardano lo studio della regolazione dei geni globinici e della ematopoiesi, il miglioramento della prevenzione e della cura di questa malattia e lo sviluppo della terapia genica. (literal)
Attività di ricerca
  • L’attività scientifica della Sede dell’istituto è focalizzata sulle seguenti linee di ricerca: 1) BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE E TRATTI POLIGENICI IN SARDEGNA 2) STUDI INERENTI ALLE TALASSEMIE 3) BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE EREDITARIE MONOGENICHE. L’Istituto ha approfondito queste tematiche utilizzando differenti approcci multidisciplinari in genetica, citogenetica, biologia molecolare e cellulare ed analisi statistica, acquisendo le più moderne metodologie, nonché le necessarie apparecchiature d'avanguardia. BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE E TRATTI POLIGENICI IN SARDEGNA La genetica ha attraversato negli ultimi anni un periodo di forte evoluzione, che ha visto il raggiungimento di numerosissime scoperte grazie all'integrazione con la statistica e l'informatica, richiesti per la gestione e l'analisi di esperimenti ad alto flusso di dati, come i gene-chip arrays e i sequenziatori di nuova generazione. Questo tipo di dati risulta ormai necessario per una comprensione e uno studio sempre piu accurati del genoma, ma richiede approcci di analisi adeguati. E’ per questo che uno degli obbiettivi primari del nostro Istituto è quella di sviluppare e applicare metodologie innovative ed efficienti per l'analisi, in supporto dei numerosi progetti dell'Istituto. Gli scopi principali sono l'identificazione e il mappaggio fine di regioni genomiche coinvolte nella suscettibilità a malattie complesse o nella variabilità di tratti quantitativi, la comprensione dei meccanismi che regolano questi effetti tramite studio e analisi di effetti epigenetici, nonché la comprensione della struttura genetica della popolazione sarda tramite studi di evoluzione. Una delle attività di ricerca in questo contesto riguarda lo studio genetico ed epidemiologico di tratti associati all'invecchiamento, e di più generale interesse biomedico, nella popolazione Sarda: Progetto ProgeNIA. L'identificazione dei geni e delle loro varianti coinvolte nel processo dell'invecchiamento è lo scopo di questo progetto. Al fine di ridurre al minimo la variabilità genetica abbiamo focalizzato lo studio sulla popolazione di quattro paesi dell'Ogliastra dove più di 6000 volontari prendono parte al progetto ProgeNIA. Ciascun volontario è stato ben caratterizzato per oltre 150 tratti quantitativi e genotipizzato con microchip contenti SNPs distribuiti a bassa, media ed alta densità sull'intero genoma. Gli studi di associazione (GWAS) condotti su questa coorte hanno identificato numerose varianti geniche implicate nella regolazione della maggior parte dei tratti esaminati. Questi studi permetteranno una maggiore comprensione dei meccanismi fisio-patologici alla base dei fenotipi analizzati e delle diverse condizioni e malattie, comuni nella popolazione, ad essi correlate. Uno degli obiettivi principali che questo progetto recentemente si è proposto di raggiungere consisteva nel mappaggio fine di loci selezionati per identificare i geni/varianti geniche alla base del loro contributo alla variabilità dei tratti in esame. Con questa prospettiva, all'interno della nostra collaborazione con i consorzi internazionali, abbiamo genotipizzato l'intera coorte con un microchip Illumina personalizzato chiamato cardio-metabochip. Questo chip contiene circa 200000 marcatori, selezionati per la replica e mappatura fine di loci individuati attraverso GWAS da diversi consorzi per i caratteri legati ai profili cardiovascolari e metabolici. Un’altro progetto mira alla fine dissezione delle basi eziopatogenetiche di malattie autoimmuni comuni, in particolare il diabete di tipo 1 (T1D) e la sclerosi multipla (SM) che mostrano in Sardegna una delle più alte incidenze al mondo. Recentemente nel nostro Istituto è stato identificato un nuovo gene di suscettibilità alla sclerosi multipla, CBL-B, attraverso uno studio di associazione su tutto il genoma (GWAS). La ricerca delle basi eziopatogenetiche di fenotipi complessi ha raggiunto negli ultimi anni dei traguardi importanti con l'identificazione di centinaia di regioni genomiche associate. Tuttavia questi studi, condotti con l'utilizzo di gene-chip arrays, si basano sullo screening di varianti comuni identificate in popolazioni di riferimento, limitando cosi lo spettro della variabilita' genetica analizzata. Questo aspetto critico è rilevante in popolazioni come quella sarda dove è probabile la presenza di varianti specifiche non presenti in altre popolazioni ma che siano significativamente coninvolte nella regolazione di fenotipi complessi. Un aspetto importante in rapporto alle patologie complesse è quello di sviluppare e applicare metodologie innovative che riguardano l'analisi di DNA e RNA tramite i sequenziatori di nuova generazione (NGS), che rappresentano il livello di risoluzione ultimo dell'analisi genomica attuale e consentono di analizzare l'informazione completa della sequenza del genoma. Tale approccio, che permette il seguenziamento di un genoma in alcuni giorni, ha determinato una vera e propria rivoluzione nella ricerca biomedica con l'avvio di numeri studi genomici su larga scala. La produzione dei dati di sequenza e la possibilità di utilizzare gli ultimi modelli di strumentazione ha permesso di avere a disposizione un primo database di sequenze sarde di numerosità sufficiente per intraprendere tutta una serie di analisi sulle varianti comuni e rare e sulla struttura della popolazione sarda. In questo quadro si prevede uno studio di associazione su tutto il genoma interrogando milioni di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) direttamente genotipizzati con chip Genome Wide SNP Array 6.0 di Affymetrix, Illumina 1MDuo, Illumina Immunochip e imputati attraverso inferenza statistica con l'impiego di pannelli di referenza afferenti al progetto Hap Map, sequenze del progetto 1000 genomi e sequenze sarde generate nell'ambito del presente progetto, su un' ampia casistica di pazienti con MS, T1D e controlli di origine sarda. Infine un’ altro progetto è volto a studiare i meccanismi funzionali alla base di patologie e tratti di interesse immunologico, comprese le risposte ai patogeni, le malattie allergiche, autoimmuni e tumorali. Queste comprendono malattie autoimmuni comuni nella popolazione sarda (diabete di tipo1, sclerosi multipla, tireopatie autoimmuni, poliendocrinopatia autoimmune di tipo I (APECED), e malattie complesse quali asma allergico e carcinoma della mammella. A queste patologie vanno aggiunti diversi tratti complessi quantitativi, tra cui i livelli ematici di citochine e marcatori dell'infiammazione, autoanticorpi, IgE, etc. Per chiarire il ruolo dei geni identificati e confermati tramite studi genetici nella patogenesi delle malattie di cui sopra e nella fisiologia del sistema immunitario vengono condotti studi funzionali ad hoc che prevedono l'utilizzo di sistemi in vivo ed in vitro. STUDI INERENTI ALLE TALASSEMIE Lo studio si articola in più moduli che affrontano diversi aspetti della talassemia con l'intento di migliorare la prevenzione e la cura di questa malattia e di capire i meccanismi molecolari di base dell'espressione dei geni globinici. In particolare sono in corso studi che mirano all'individuazione di geni, al di fuori del cluster beta globinico, che sono causa di talassemia. Infatti le beta-talassemie potrebbero essere guarite se si comprendesse e potesse manipolare il fenomeno dello switching globinico per aumentare la sintesi dei geni fetali o modificare lo sbilanciamento della sintesi delle catene globiniche riducendo la produzione di alfa-globine. In base a tale ipotesi abbiamo sviluppato una linea di ricerca che ci ha consentito d'identificare fattori di trascrizione con capacità regolatorie sia del gene gamma- che alfa-globinico ed è in corso l'analisi di geni candidati modulatori dell'emoglobina fetale. Sono in via di perfezionamento dei vettori lentivirali contenenti il gene beta globinico che verranno saggiati successivamente per la loro capacità di esprimere il gene per approcci di terapia genica. Si stanno portando a termine degli studi in vivo utilizzando modelli murini transgenici per chiarire il ruolo di alcuni elementi nello switching emoglobinico e di verificare la possibile attivazione del gene delta globinico umano come possibile strategia alternativa per la cura della talassemia. A questo studio si affianca anche un progetto di ricerca che si prefigge di individuare i geni coinvolti nella plasticità delle cellule staminali adulte. Il progetto utilizza cellule staminali mesenchimali (SM) da midollo osseo di donatori per il trapianto. Sono stati messi a punto protocolli per l'espansione clonale delle SM e per la loro differenziazione neurale. Sono stati individuati un numero notevole di geni differenzialmente espressi. Alcuni geni sono risultati particolarmente interessanti nel mantenere la cellula nel suo stato di staminalità, altri geni sono invece particolarmente espressi nella cellula transdifferenziata e risultano legati allo sviluppo del sistema nervoso. Abbiamo validato l'espressione, nelle cellule mesenchimali indifferenziate, di alcuni fattori di trascrizione recentemente utilizzati per la riprogrammazione cellulare (Induced Pluripotent Stem cells, IPS). Lo studio della regolazione dell'espressione dei geni globinici così come dello switching emoglobinico e dei fattori di trascrizione ad essi connessi richiedono, in maniera indispensabile, esperimenti in vivo mediante l'utilizzo di modelli animali e in particolare di modelli murini. I modelli murini sono inoltre indispensabili per lo svolgimento di progetti di ricerca volti a una possibile terapia genica e/o farmacologica della beta talassemia. Per questi motivi nel corso degli ultimi anni abbiamo attrezzato una unità nella quale sono mantenute e prodotte linee transgeniche importanti per lo studio dell'espressione dei geni globinici umani. Le ricerche in svolgimento riguardano lo studio della regolazione dei geni globinici, dello switching emoglobinico e dell'eritropoiesi in generale. Gli studi vengono condotti utilizzando modelli murini knock out per fattori di trascrizione coinvolti nell'eritropoiesi e nella regolazione dell'espressione dei geni globinici. BASI MOLECOLARI DI PATOLOGIE EREDITARIE MONOGENICHE Le attività di ricerca sono dirette all'identificazione delle basi genetico-molecolari di malattie monogeniche attraverso lo studio di pazienti prevalentemente sardi ed allo studio funzionale delle proteine implicate nella loro patogenesi. Gli studi funzionali attualmente in corso riguardano le proteine FOXL2 e CRLF1 coinvolte rispettivamente nella Sindrome Blefarofimosi Ptosi Epicanto inverso (BPES) e nella sindrome di Crisponi (CS), e la generazione e caratterizzazione di topi geneticamente modificati per queste due proteine. Questi studi prevedono l'utilizzo di sistemi in vivo ed in vitro e sono volti a definire il ruolo di queste proteine nella patogenesi delle varie sindromi. Le patologie in studio dal punto di vista genetico sono varie e si tratta prevalentemente di malattie geneticamente eterogenee, tra cui Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS), ritardo mentale (RM) sindromico e non, paraparesi spastica ereditaria (HSP). Gli approcci utilizzati per l'identificazione di nuovi geni sono diversi ed includono il clonaggio per posizione (studi di linkage/mappaggio per omozigosi e analisi di traslocazioni bilanciate in pazienti), quello del gene candidato, identificazione di copy number variants tramite array-CGH e gene-chip arrays, exome sequencing. Un discorso a parte merita la fibrosi cistica, una grave patologia multi-organo a trasmissione autosomica recessiva, per la quale non esistono cure risolutive. In Sardegna lo spettro mutazionale della FC è ben definito: un pannello di 15 mutazioni permette di ottenere una efficienza diagnostica del 94%. Nonostante un accurato studio del gene un certo numero di alleli rimane però non definito. I difetti molecolari non identificati potrebbero essere localizzati in regioni non canoniche regolatrici dello splicing, non analizzate nella routine. L'identificazione di nuove mutazioni e la valutazione della loro patogenicità risulta quindi di fondamentale importanza per sviluppare nuove strategie diagnostiche e terapeutiche nella fibrosi cistica. Infine in questo ambito uno studio si occupa di riarrangiamenti cromosomici subtelomerici che sono un importante causa di quadri malformativi, non inquadrabili in sindromi note, e di ritardo mentale idiopatico. L' identificazione di questi riarrangiamenti rappresenta una valida opportunità per studiare i meccanismi coinvolti nella formazione di cariotipi sbilanciati e per investigare le basi molecolari dei fenotipi associati. L’unità di Milano trae origine dall’attività svolta da alcuni ricercatori nell’ambito del Progetto Genoma Umano coordinato dal prof Renato Dulbecco. Negli ultimi anni, l’attività di ricerca si è sviluppata lungo i grandi filoni della genomica e delle sue applicazioni alla salute umana e può essere giustamente compresa nell’ambito della Genomica Traslazionale. In particolare, i temi che vengono attualmente perseguiti sono: Genetica delle malattie monogeniche Questa attività è la prosecuzione diretta della ricerca tradizionale sul genoma umano. Essa si rivolge da un lato all’identificazione dei geni responsabili di malattie monogeniche, con particolare attenzione alle patologie del sistema immune, del sistema cardiaco, del sistema scheletrico e di alcune sindromi dello sviluppo, come la sindrome di Cornelia de Lange. Dall’altro lato, l’identificazione del gene apre la strada allo studio dei meccanismi patogenetici della malattia e a possibili interventi di terapia sia tradizionale che innovativa, inclusa la terapia genica e la terapia cellulare. Genetica delle malattie poligeniche, con particolare attenzione alle malattie cardiologiche Il sequenziamento massivo del genoma fornisce oggi un metodo estremamente dettagliato per lo studio della malattie complesse, alla cui patogenesi contribuiscono varianti polimorfiche di numerosi geni. Il focus in questo caso é sulle malattie cardiologiche ed in particolare sullo scompenso cardiaco e sulle malattie da insufficienza coronarica. Questa ricerca viene supportata anche da personale competente nel settore bioinformatica. L'attività s’incentra inoltre sulla comprensione dei meccanismi molecolari dello scompenso cardiaco, con particolare attenzione al ruolo degli RNA “non coding”, determinando il ruolo patogenetico, l’identificazione di molecole del segnale che regolano la contrattilità e l’omeostasi del cardiomiocita ed eventualmente la loro applicazione terapeutica nella patogenesi dello scompenso cardiaco. Medicina Rigenerativa Si tratta di un’attività intrapresa negli ultimi anni che prende origine dagli studi su animali transgenici e manipolazione dell’embrione murino che è stata portata avanti inizialmente per la produzione di modelli animali di malattie umane. La capacità di manipolare cellule staminali embrionali murine ha permesso di inserirsi facilmente nel contesto internazionale che utilizza cellule staminali riprogrammate e dell’adulto per la terapia di malattie genetiche umane. In particolare, l’UOS rivolge la sua attenzione a modelli animali di malattie dell’osso e di malattie cardiache che vengono usati per testare nuovi approcci di terapia cellulare. Inoltre persegue lo studio e l’utilizzo della nuova tecnologia legata alle cellule pluripotenti indotte (iPS) che potrebbero rappresentare il futuro della medicina rigenerativa. Per queste ricerche assumono un ruolo sempre più importanti le biobanche, settore nel quale è stata acquisita una notevole esperienza. Oncologia, stabilità genomica ed epigenetica Lo studio del genoma e delle sue modificazioni durante la trasformazione tumorale è una delle più rilevanti applicazioni del progetto genoma. La stabilità del genoma viene oggi riconosciuta come una condizione indispensabile per evitare la trasformazione tumorale. Ma la sequenza del DNA non è la sola fonte di informazione a venir trasmessa e oggi i meccanismi epigenetici, che ampliano il potenziale dell’ informazione del codice genetico, sono ritenuti di grande rilevanza nello studio della patogenesi del cancro. Studio di antibiotici innovativi Questa linea è stata implementata di recente, grazie alla collaborazione con aziende esperte nel settore e grazie ad un finanziamento congiunto con la regione Lombardia. Ruolo delle proteine sarcomeriche nello studio della funzione e delle malattie cardiache e muscolari Utilizzando tecniche di analisi su modelli knockout e transgenici murini, questa attività si focalizza sullo studio dei meccanismi che partendo da specifiche mutazioni conducono a malattie come la cardiomiopatia dilatata e ipertrofica, la distrofia scapolo omerale e la miopatia nemalinica. Bioinformatica e Biologia Computazionale In questo contesto, e trasversalmente ai temi indicati, si inseriscono specifiche competenze in Bioinformatica e Biologia Computazionale, che possono integrare e supportare lo studio di geni e proteine coinvolte in processi patologici, incluse le varianti polimorfiche, con metodi di analisi e predizione 'in silico' e con simulazioni di docking per il disegno di farmaci. (literal)
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