Descrizione del modulo "ex SV.P15.004.001 / Trasduzione del segnale e malattie multifattoriali (SV.P15.004.002)"

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  • Descrizione del modulo "ex SV.P15.004.001 / Trasduzione del segnale e malattie multifattoriali (SV.P15.004.002)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • L'attività di ricerca svolta nell'ambito della commessa contribuirà all'accrescimento delle conoscenze con una più approfondita comprensione di meccanismi molecolari regolati da molecole chiave in alcuni processi: i) fisiologici che includono: proliferazione cellulare, apoptosi, senescenza, migrazione e adesione cellulare, differenziamento muscolare, epidermico e neuronale; ii) patologici che includono: la tumorigenesi, la resistenza farmacologica a terapia molecolare in tumori epiteliali, patologie muscolari (SLA, FSHD, Distrofia Miotonica), malattie parassitarie (Schistosomiasi). L'attività contribuirà all'identificazione di molecole con potenziale valore applicativo nell'ambito delle malattie multifattoriali, malattie rare e neglette. Gli strumenti molecolari e cellulari generati, quali sequenze geniche, virus, anticorpi, linee cellulari e modelli animali saranno messi a disposizione della comunità scientifica per il loro uso nella ricerca di base e per eventuali applicazioni innovative in campo farmaceutico, diagnostico e di medicina predittiva. (literal)
Tematiche di ricerca
  • Linea I: generazione di modelli cellulari e animali per lo studio di regolatori negativi di recettori tirosina chinasi (RTK); studio di meccanismi di resistenza a RTKi in tumori epiteliali; studio di membri della Death fold family nella progressione tumorale; studio dei meccanismi molecolari trascrizione-dipendenti alla base dell'attività oncogenica di DNp63 nei tumori epiteliali; studio del ruolo del complesso senataxin/p63 nella regolazione della risposta cellulare a stress replicativi; ruolo di TAp63 nella tumorigenesi polmonare; studio dell'aneuploidia durante la senescenza replicativa; studio della funzione di selezionati miRNA nella biologia e patologia del muscolo scheletrico (Distrofia miotonica di tipo I, DM1). Linea II: identificazione di bersagli e approcci terapeutici in modelli cellulari e murini della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA); studio dei cambiamenti della metilazione del DNA/istoni della regione D4Z4 nella regione 4qter in pazienti con distrofia Facio Scapolo Omerale (FSHD), ricerca di approcci diagnostici e terapeutici innovativi per malattie neglette e della povertà (Schistosomiasi) malattie rare (SLA,FSHD,DM1) e tumori epiteliali e del sistema nervoso. (literal)
Competenze
  • L'attività svolta negli ultimi anni dai componenti di questa commessa ha portato all'acquisizione di competenze multidisciplinari che includono la biologia molecolare e cellulare, la genetica molecolare e la sperimentazione animale con la disponibilità di un vasto numero di reagenti molecolari, cellulari e di modelli murini. Sono stati sviluppati competenze e protocolli sperimentali per lo studio di: proliferazione cellulare, ciclo cellulare, apoptosi, migrazione ed adesione cellulare, senescenza, metabolismo cellulare, differenziamento muscolare, tumorigenesi. Competenze includono l'analisi di: polimorfismi genici, riarrangiamenti genomici, modificazioni epigenetiche, studio di miRNA, imaging, produzione, analisi e caratterizzazione di proteine ricombinanti, signal transduction pathways, processi degradativi ubiquitino-dipendenti, spettrometria di massa, approcci bioinformatici, mantenimento del ciclo biologico di Schistosoma mansoni e coltivazione di parassiti, analisi fenotipica di topi geneticamente modificati (epidermide, sistema nervoso, muscolo, polmone), xenograft in topi immunodeficienti, trattamento farmacologico di topi in vivo. (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • Gli analoghi del praziquantel, sintetizzati dal Dr. Jayathirtha Rao, India e saggiati all'IBCN-CNR da D. Cioli, L. Pica-Mattoccia e A. Basso, e le nuove molecole schistomicide identificate da G. Ruberti, C. Lalli e A. Guidi in collaborazione con IRBM Science Park potrebbero rappresentare potenziali leads per la produzione di nuovi farmaci per il trattamento della Schistosomiasi. L'elucidazione dei meccanismi molecolari di azione dell'oxamniquina potrebbe portare alla progettazione di derivati del farmaco attivi contro tutte le specie di schistosoma, mentre nella forma attuale l'oxamniquina è attiva solo sullo Schistosoma mansoni. Ambedue le linee suddette, oltre al potenziale impiego in processi produttivi, rappresentano possibili risposte alle importanti richieste sanitarie di 200 milioni di persone. Inoltre, le attività di ricerca della commessa prevedono la realizzazione di tecniche di analisi molecolare e kit diagnostici per la distrofia Facio Scapolo Omerale (FSHD) e l'identificazione di una signature molecolare miRNA/mRNA per la distrofia miotonica di tipo 1 (DM1). (literal)
Tecnologie
  • Tecnologia del DNA ricombinante per produrre nuovi potenziali agenti terapeutici che regolino positivamente o negativamente specifici segnali cellulari. Tecnologie per la produzione di retrovirus e lentivirus. Sistema dei Due Ibridi in lievito e phage display per l'identificazione di interattori proteici. Screening di librerie di siRNA in sistemi cellulari. Tecnologie per la fenotipizzazione di topi geneticamente modificati (epidermide, sistema nervoso, muscolo, polmone). (literal)
Obiettivi
  • Ruolo di RALT nell'attivazione dell'EGFR o di altri RTK. Ruolo di caspasi nella progressione tumorale. Sviluppo di modelli cellulari e murini per lo studio di meccanismi di resistenza ad inibitori di RTK in tumori epiteliali farmaco-resistenti. Caratterizzazione del gene MTSS1 come bersaglio trascrizionale di p63; Caratterizzazione di senataxin come interattore di p63; Caratterizzazione del ruolo di DNp63 nella regolazione della staminalità di cellule tumorali della mammella. Ruolo di TAp63 nella tumorigenesi polmonare. Identificazione e studio funzionale di microRNA e relativi bersagli nella biologia e nella patologia del muscolo (Distrofia miotonica di tipo 1). Identificazione di bersagli e strategie terapeutiche per il trattamento della SLA. Studio delle modificazioni dello stato di metilazione del DNA/istoni della regione D4Z4 sul cromosoma 4 (regione 4qter). Ruolo degli ormoni nella modificazione della metilazione della regione 4qter e nella diretta regolazione della espressione dei geni candidati. Identificazione di bersagli e sviluppo di composti per il trattamento della schistomiasi. (literal)
Stato dell'arte
  • Stimoli extra ed intracellulari e mediatori coinvolti nell'innesco, trasmissione ed esecuzione di specifici segnali di: proliferazione cellulare, apoptosi, senescenza, metabolismo cellulare, migrazione e adesione cellulare e differenziamento sono stati identificati e caratterizzati in diversi organismi e sistemi cellulari. Tuttavia, i meccanismi molecolari che regolano il destino cellulare, l'azione di mediatori coinvolti nella trasduzione di segnali e l'integrazione di segnali diversi in condizioni fisiologiche e patologiche sono ancora poco noti. Complesse interazioni genetiche-epigenetiche ed ambientali (alimentazione, stili di vita) regolano i processi biologici. Lo sviluppo di modelli cellulari e animali, l'utilizzo di tecnologie omiche ed aprocci bioinformatici sono oggi necessari per migliorare la conoscenza di processi biologici fondamentali e per fornire la base razionale per l'identicazione di nuovi bersagli, lo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche innovative e la prevenzione di patologie croniche multifattoriali e di malattie rare e neglette. (literal)
Tecniche di indagine
  • Approcci molecolari, cellulari e bioinformatici, competenze multidisciplinari sono disponibili per lo svolgimento delle attività descritte. La commessa si avvale di metodologie di base ed avanzate di biologia molecolare, cellulare, animale, di genetica umana, bioinformatica. In particolare,sono utilizzate tecniche per l'analisi di: polimorfismi genici; modificazioni epigenetiche e miRNA (Real Time PCR, pulsed field gel electrophoresis, RNA seq); ciclo cellulare e apoptosi con citofluorimetria a flusso; immunoistochimica con microscopia confocale di cellule e tessuti. Sono anche utilizzate tecniche per: la produzione, purificazione e caratterizzazione di proteine in sistemi procariotici ed eucariotici, l'analisi di interazioni proteina-proteina, l'analisi di attivazione trascrizionale (saggi di luciferas,ChIP),lo studio di metaboliti e substrati enzimatici con spettrometria di massa. Infine, sono utilizzate diverse tecniche per lo studio della Schistosomiasi (mantenimento del ciclo vitale, coltivazione in vitro di parassiti) sperimentazione e caratterizzazione di modelli sperimentali di: tumori epiteliali (topi mutanti e xenografts), SLA (topi), Schistosomiasi (chiocciola e topi). (literal)
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