Descrizione del modulo "Identificazione e caratterizzazione funzionale dei geni e delle proteine coinvolti nella tumorigenesi tiroidea (SV.P15.001.004)"

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  • Descrizione del modulo "Identificazione e caratterizzazione funzionale dei geni e delle proteine coinvolti nella tumorigenesi tiroidea (SV.P15.001.004)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • a) Individuazione di nuovi bersagli terapeutici per i tumori tiroidei con possibilita' di sviluppo di molecole che blocchino tali bersagli. Particolare attenzione sara' rivolta allo studio dei meccanismi di resistenza delle cellule tumorali con possibilita' di disegnare strategie per contrastare la resistenza. b) Utilizzo dei fattori isolati dal secretoma delle cellule di carcinoma anaplastico della tiroide come nuovi markers per la diagnosi dei tumori tiroidei e sviluppo di nuove molecole farmacologiche che possano interferire con l'attività di questi fattori. c) Lo studio dei meccanismi molecolari alla base del differenziamento tiroideo e l'individuazione di nuove molecole in esso coinvolte puo' rappresentare il presupposto per l'identificazione di nuovi marcatori di diversi sottotipi di tumori tiroidei. (literal)
Tematiche di ricerca
  • Il presente modulo e' costituito dalle seguenti tematiche di ricerca: a) Studio dei pathways mitogenici attivati nei tumori tiroidei e dipendenti da chinasi ed in particolare da RET incluso l'identificazione di nuove chinasi importanti per la vitalita' delle cellule tumorali tiroidee b) Studio del ruolo del microambiente tumorale nella trasformazione tiroidea c) Studio delle alterazioni dell'espressione genica in differenti istotipi tumorali tiroidei e attivita' biologica dei geni differenzialmente espressi nei processi di differenziazione e trasformazione tiroidea. d) Analisi funzionale delle proteine codificate dai geni fusi a RET negli oncogeni RET/PTC1 (CCDC6) e RET/PTC3 (NCOA4). e) Studio del meccanismo d'azione di inibitori di chinasi e identificazione di meccanismi di resistenza ai farmaci. f) Analisi funzionale dei geni controllati da NFkappaB nei tumori tiroidei (literal)
Competenze
  • Le competenze disponibili sono molteplici e comprendono competenze di oncologia molecolare, di ingegneria genetica, di proteomica, di biochimica, di biologia molecolare e di biologia cellulare. Le tecniche a supporto di tali tecnologie comprendono l'elettroforesi, la PCR, l'immunoistochimica, Northern e Western blot, l'EMSA, reporter gene assays, l'analisi mediante citofluorimetria (FACS), la microscopia confocale, l'analisi della duplicazione del DNA, saggi ELISA, saggi di staminalita' (ALDEFLUOR), saggi di tumorigenesi in animali. Inoltre abbiamo sviluppato competenze nella generazione ed analisi di animali geneticamente modificati e nell'utilizzo di oociti di Xenopus Laevis per lo studio di eventi legati al ciclo cellulare. (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • a) Individuazione di nuovi bersagli terapeutici per i tumori tiroidei con possibilita' di sviluppo di molecole che interferiscano con tali bersagli. b) Utilizzo dei fattori isolati dal secretoma delle cellule di carcinoma anaplastico della tiroide come nuovi markers per la diagnosi dei tumori tiroidei e sviluppo di nuove molecole farmacologiche che possano interferire con l'attività di questi fattori. c) Identificazione di nuovi marcatori molecolari per i vari sottotipi di carcinoma tiroideo. d) Estensione marcatori molecolari, orifginariamenti identificati in tiroide, all NSCLC e ai Carcinomi ovarici per la selezione di tumori sensibili ai PARP inhibitors (literal)
Tecnologie
  • Saranno utilizzate tecnologie ben consolidate, come il \"gene chip microarray\" per l'analisi dei profili d'espressione genica e la proteomica (elettroforesi bi-dimensionale e MALDI/MS). (literal)
Obiettivi
  • Obiettivo generale del presente modulo e' in generale chiarire le basi molecolari della cancerogenesi tiroidea al fine di poter identificare nuovi marcatori e disegnare strategie terapeutiche innovative. Obiettivi specifici sono rappresentati dall'individuazione di pathways molecolari attivati da RETe da NFkappaB; identificare il ruolo funzionale delle proteine NCOA4 e CCDC6 coinvolte nei riarrangiamenti RET/PTC; identificare nuove chinasi e studiare l'attivita' di inibitori di chinasi per vagliarne l'efficacia in vivo ed in vitro; caratterizzazione funzionale delle cellule infiammatorie e dei fattori solubili protumorigenici derivati da esse o dalle cellule tumorali nello sviluppo e nella progressione tumorale. (literal)
Stato dell'arte
  • Abbiamo studiato pathways coinvolti nella trasformazione neoplastica tiroidea incluso gli effetti del recettore tirosino chinasico RET e della serino/treonino chinasi BRAF. Abbiamo identificato alcune citochine derivate dal microambiente tumorale nell'invasivita' e nella staminalita' delle cellule di carcinoma tiroideo. Inoltre abbiamo identificato geni iper-espressi nelle cellule di carcinoma anaplastico tiroideo e associati ad un alto ritmo proliferativo e di instabilita' genetica. Abbiamo anche individuato funzioni nuove svolte dai geni riarrangiati con RET, NCOA4 e CCDC6, nel controllo della replicazione del DNA e della risposta al danno al DNA, rispettivamente. Abbiamo caratterizzato gli effetti di inibitori della chinasi RET e BRAF per il trattamento dei carcinomi della tiroide. Infine abbiamo dimostrato che NFkappaB e' costitutivamente attivo nei tumori tiroidei umani e svolge un ruolo nel mantenimento del fenotipo trasformato. (literal)
Tecniche di indagine
  • Le tecniche a supporto di tali tecnologie comprendono l'elettroforesi, la PCR, l'immunoistochimica, Northern e Western blot, l'EMSA, il \"reporter gene assay\", l'analisi mediante citofluorimetria (FACS). (literal)
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