Descrizione del modulo "Sintesi di molecole multifunzionali a rigidita' conformazionale modulabile per il trattamento delle malattie neurodegenerative (PM.P01.011.004)"

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  • Descrizione del modulo "Sintesi di molecole multifunzionali a rigidita' conformazionale modulabile per il trattamento delle malattie neurodegenerative (PM.P01.011.004)" (literal)
Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
  • -Studio della attivita' antiossidante e sviluppo di futuri farmaci con interessanti caratteristiche neuro protettive -Sviluppo di nuovi derivati bifenilici caratterizzati da strutture di reminiscenza naturale da impiegare come inibitori di aggregati proteici (a-synucleina) connessi ad alcune malattie neurodegenerative (Parkinson). -Studio di molecole note attive per alcune malattie neurodegenerative anche come potenziali farmaci per altre patologie rare (Alexander's disease). -Miglioramento delle conoscenze scientifiche sui meccanismi patogenici delle malattie neurodegenerative come obiettivo essenziale per lo sviluppo di interventi terapeutici efficaci. -Sviluppo di nuovi derivati fenilici caratterizzati da strutture di reminiscenza naturale da impiegare come agonisti e antagonisti per l'Alzheimer e malattie neurodegenerative (Parkinson). -Sviluppo di nuovi potenziali farmaci ad azione analgesica, ansiolitica e anticonvulsiva. (literal)
Tematiche di ricerca
  • L'eziologia di molte malattie neurodegenerative (es: malattia di Alzheimer) rimane tuttora sconosciuta, L'infiammazione è un processo strettamente correlato con le patologie neurodegenerative. Si suppone che azioni di tipo farmacologico volte alla riduzione del danno ossidativo, possano costituire strategie nel trattamento delle patologie neurodegenerative. Queste malattie hanno spesso una origine multifattoriale, si sta percio' recentemente sviluppando una strategia multifunzionale che prevede il design di farmaci che possano agire su differenti target. Purtroppo molte malattie neurodegenerative quali Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alzheimer Disease, Parkinson Disease e Corea di Huntington hanno una origine spesso sconosciuta. Il composto naturale curcumina, uno dei componenti principali del rizoma della curcuma longa, e' noto avere benefici effetti sul misfolding proteico prevenendo la formazione di fibrille di a-synucleina (AS). L'attivita' del modulo e' incentrata sul disegno e sintesi di molecole multifunzionali a rigidita' conformazionale modulabile per il trattamento \"multiple targeting\" di malattie neurodegenerative ed allo studio della relazione struttura-attivita'. (literal)
Competenze
  • Le competenze sviluppate vertono principalmente sulla progettazione, sintesi e preparazione di piccole molecole atropisomeriche di interesse nei settori farmacologico e biologico e nel dominio dei composti che interessano le scienze della vita. Le nuove molecole, la maggior parte delle quali ha una struttura bifenilica di reminiscenza naturale, sono preparate attraverso processi chimici classici ad economia atomica ed in accordo ai recenti orientamenti dettati dalla 'Green Chemistry'. Le competenze sviluppate hanno permesso di acquisire esperienza nella sintesi di molecole diariliche idrossilate (biocompatibilita') ed a elevata simmetria (facilita' di preparazione e di interpretazione dei dati spettroscopici). Il gruppo ha competenze sia nelle analisi spettroscopiche delle nuove molecole sintetizzate sia nell'analisi computazionali volte al calcolo delle conformazioni ad energia minima tramite stazione Silicon Graphics O2 e HP J210. Le competenze sulle reazioni di \"coupling diarilico\" permettono di utilizzare fenoli idrossilati come precursori dei potenziali molecole efficaci nell'interagire con l'a-sinucleina e come precursori di ligandi dei recettori GABAergici. (literal)
Potenziale impiego per processi produttivi
  • Gli approcci attuali al trattamento delle malattie neurodegenerative garantiscono ai pazienti solo dei benefici limitati e temporanei senza limitare la successiva perdita di cellule neuronali. Le malattie neuropsichiatriche hanno una origine multifattoriale, non sorprende quindi come l'attuale approccio terapeutico basato sul concetto \"singolo farmaco-singolo target\" non sia sufficiente per sviluppare un modello farmacologico efficace. Recentemente si sta percio' sviluppando una strategia multifunzionale che prevede il design di singoli farmaci che, mediante diverse funzionalita' molecolari, possano agire su differenti target di una particolare malattia. Le nuove molecole preparate potrebbero costituire nuovi farmaci che presentano due o piu' meccanismi di azione terapeutica (come ad esempio la molecola della galantamina gia' sul mercato e capace di inibire la AChE e contemporaneamente produrre una modulazione allosterica dei recettori nicotinici). Lo studio multidisciplinare volto alla determinazione delle attivita' antiossidanti e neuroprotettive potrebbe permettere lo sviluppo di futuri farmaci con interessanti caratteristiche. (literal)
Tecnologie
  • Per la valutazione degli effetti antiinfiammatori, tramite immunoistochimica, nella corteccia e nell'ippocampo si andranno a studiare i livelli di alcuni marker infiammatori come l'espressione della ciclossigenasi-2 (COX-2) ed il fattore di attivazione gliale (GFAP). L'utilizzo di biosensori rende possibile la quantificazione del glucosio ed il lattato rispettivamente permette di studiare gli effetti neurotossici dello stress ossidativo e la protezione offerta da molecole antiossidanti su molecole PC12. Gli spettri CD analizzano le interazioni tra molecole e si nucleina (capacita' di inibire l'aggregazione della si nucleina). La spettrocopia di spin elettronico e' fondamentale per lo studio della attivita' antiossidante. L'uso combinato della modellistica molecolare con i risultati biologici, permette di avere informazioni sull'interazione molecola-recettore. Informazioni sono dedotte dall'analisi difrattometrica condotta su opportuni cristalli di leganti nicotinici sintetizzati. I saggi biologici in collaborazione con gruppi esperti in leganti specifici per GABAa offrono informazioni per l'ulteriore modifica delle strutture mediante nuovi gruppi funzionali o diverse geometrie. (literal)
Obiettivi
  • La ricerca e' mirata al design ed alla sintesi di strutture direttamente relazionabili a noti farmaci tipo \"multiple targeting\", di fenoli naturali quali la curcumina e di bifenoli naturali quali honokiolo, e magnololo. Un ulteriore obbiettivo consiste nell'individuare molecole diariliche in grado di riconoscere opportuni target molecolari per il trattamento di patologie neurodegenerative ed individuare strutture bifeniliche come ligandi di recettori gabaergici. Ci si prefigge inoltre di individuare inibitori di aggregati proteici (a-synucleina) e come agenti antiossidanti e neuroprotettivi. Verrà impiegato un modello murino che riproduce aspetti di patologie neurodegenerative e della malattia di Alzheimer. Si cerchera' di approfondire studi di modelli di stress ossidativo indotto, in vivo, da diversi ossidanti su cellule PC12. Lo sviluppo di nuovi biosensori specifici permettera' la comprensione dei meccanismi associati allo stress ossidativo e alla neuroprotezione. Si estendera' lo studio di agenti efficaci contro alcune malattie neurodegenerative (es. epilessia) anche ad altre patologie quali l'Alexander's disease tramite esperimenti di affinità per la ±-sinucleina. (literal)
Stato dell'arte
  • Il composto naturale curcumina e' noto avere benefici effetti sul misfolding proteico prevenendo la formazione di fibrille di a-synucleina. Anche i composti naturali magnololo, eugenolo ed honokiolo sono considerati lead per il trattamento delle malattie neurodegenerative. E' noto come lo stress ossidativo giochi un ruolo nella patogenesi della malattia di Parkinsons. L'antibiotico ²-lattamico ceftriaxone è stato proposto come agente terapeutico in alcune malattie neurodegenerative. Recentemente il ceftriaxone è stato anche in grado di eliminare con successo alcuni effetti tossici (misfolding proteico) associati al morbo di Alexander. I recettori gabaergici sono canali ionici che permettono il flusso di ioni attraverso la membrana cellulare. I recettori gabaergici sono coinvolti nelle malattie neurodegenerative. Una delle prime manifestazioni neurologiche di tutte le malattie neurodegenerative e' la diminuzione, e talora la scomparsa, di tali recettori. La neuroprotezione delle molecole e' investigata anche attraverso modelli di stress ossidativo al fine di determinare il potere antiossidante e di inibizione della membrana lipidica (processo dovuto ai cosiddetti \"radicali liberi. (literal)
Tecniche di indagine
  • Il calcolo dell'eccesso diastereomerico dei composti chirali non racemi viene condotto sia per via spettroscopica che per LC-Massa. L'eccesso enantiomerico viene calcolato per HPLC chirale o per via polarimetrica. L'analisi computazionale permette di caratterizzare dal punto di vista chimico e stereochimico e conformazionale i composti. Tecniche elettrofisiologiche permettono la comprensione della affinita' delle molecole sintetizzate con recettori GABA. La spettroscopia CD fornisce informazioni circa l'interazione tra le nuove molecole e la struttura proteica della a-sinucleina nello studio di nuovi inibitori che agiscano rallentando la formazione degli aggregati proteici associati al morbo di Parkinson. L'utilizzo di modelli di stress ossidativo indotto, in vivo, su cellule PC12 è un modello per lo studio dello stress ossidativo associato a malattie neurodegenerative. Lo sviluppo di biosensori specifici permette lo studio degli effetti dello stress ossidativo e la neuroprotezione offerta da molecole antiossidanti. Il modello murino permette di studiare aspetti di patologie neurodegenerative, mediante l'iniezione intracerebroventricolare (ICV) di streptozotocina (SZT). (literal)
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