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Descrizione del modulo "Sintesi, caratterizzazione e studio di composti chirali e chirali non racemi di interesse biologico mediante molecole ad alta simmetria (PM.P01.011.002)"
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- Label
- Descrizione del modulo "Sintesi, caratterizzazione e studio di composti chirali e chirali non racemi di interesse biologico mediante molecole ad alta simmetria (PM.P01.011.002)" (literal)
- Potenziale impiego per bisogni individuali e collettivi
- La ricerca dedicata all'utilizzo di fenoli e bifenoli come inibitori naturali o naturali-simili dell'acetilcolinesterasi, inibitori dell'ergosterolo, inibitori del citocromo P450, inibitori di micotossine in medicina veterinaria ed in agricoltura può trovare un positivo impatto sulla collettività sensibile a problemi legati all'ambiente e a prodotti ecosostenibili.
Sebbene sia ampiamente estesa l'applicazione di assemblaggi molecolari di tipo switch-redox nel campo dei materiali, poco è stato sviluppato in campo biologico e biologico-mimetico. I nuovi derivati bifenilici caratterizzati da strutture di reminescenza
naturale da impiegare come pro-farmaci, assemblaggi molecolari (con unita' elettroattive) su sistemi biologici possono interessare gruppi che studiano gli effetti biologici causati da perturbazioni governabili artificialmente.
-derivati bifenilici ad attivita' antitumorale (individuati da saggi
biologici da PM.P01.021.003) con opportune funzionalità e restrizioni conformazionali da sviluppare nella sintesi combinatoria al fine di una loro applicazione e generazione di tutte le possibili combinazioni a partire dalla struttura base. (literal)
- Tematiche di ricerca
- I bifenili hanno strutture di reminescenza naturale e sono sintetizzati a partire da bifenoli e fenoli commerciali accessibili a basso costo. Le caratteristiche strutturali e stereochimiche del bifenile idrossilato associate ad una flessibilità funzionale trovano riscontro nell'attuale concetto di che porta a preparare con l'obiettivo di utilizzare una sola molecola capace di agire su diversi recettori di una stessa patologia o su siti recettori di patologie diverse ma correlate tra loro (antitumorali-antiinfiammatori-antiossidanti).
Le tematiche riguardano la progettazione, sintesi e studio di nuovi derivati bifenilici idrossilati e fenolici da impiegare come potenziali agenti antiproliferativi e apoptotici, come inibitori della fosforilazione (tirosina fosfatasi e chinasi), come inibitori delle monoossidasi (esterasi e tirosinasi), come inibitori dello stress ossidativo e lipidico, come nuovi assemblaggi molecolari per la sensoristica con un'unità centrale costituita da un bifenile idrossilato in grado di modulare il processo redox o fotochimico reversibile. (literal)
- Competenze
- Il gruppo ha sviluppato competenze principalmente verso la progettazione, preparazione e studio di piccole molecole atropisomeriche e sistemi supramolecolari di interesse nei settori farmacologico e biologico e più in generale nel dominio dei composti che interessano le scienze della vita. La nuova molecola, la maggior parte delle quali ha una struttura bifenilica di reminescenza naturale, è preparata attraverso processi chimici classici ad economia atomica ed in accordo ai recenti orientamenti dettati dalla 'Sustainable Chemistry'.
L'introduzione di opportune funzionalità conferisce alla molecola cambi strutturali ed elettronici ed esalta proprietà biologiche latenti o presenti in misura minore nel bifenile naturale di origine. L'esperienza maturata permette di trasferire queste competenze nella preparazione di assemblaggi molecolari bifenile-unità elettroattive o unità fotoattive utili ad attivare un processo reversibile dove il bifenile ha un ruolo chiave nel processo redox o fotoreversibile. (literal)
- Potenziale impiego per processi produttivi
- Sulla base dei risultati ottenuti e grazie a metodi di preparazione diretti, sostenibili a costo contenuto, è possibile sviluppare a livello produttivo alcuni fenoli e bifenoli da utilizzare come inibitori dell'acetilcolina attivati da sinergici ed inibitori di micotossine da Fusarium con applicazione in medicina veterinaria, agricoltura. (literal)
- Tecnologie
- La stabilità conformazionale dei bifenili può essere prevista mediante studi di meccanica molecolare. Studi di dinamica molecolare consentono di prevedere, sulla base delle conoscenze della chimica dei bifenili, interazioni molecola-ione al fine di investigare rilascio controllato o complessazione con ioni. Attraverso studi computazionali di chimica quantistica (orbitali HOMO LUMO) è possibile programmare la preparazione di un bifenile idrossilato ad elevata delocalizzazione elettronica per applicazioni in tecnologie fotovoltaiche di terza generazione.
L'uso combinato della modellistica molecolare con i risultati biologici condotti sui bifenili preparati, permette di avere maggiori informazioni sull'interazione molecola-recettore e di correlare questa interazione con precisi indicatori strutturali quali l'angolo diedro del bifenile.
I saggi biologici e agro-biologici (collaborazioni PM.P01.21.003, collaborazioni UNISS-Agraria, AG.P04.007, Rothamsted Research UK, Tubitak-Turchia)condotti sui fenoli e bifenoli inibitori dell'acetilcolinesterasi di insetti, del citocromo P450 e micotossine, offrono utili informazioni alla modellistica computazione per trovare modelli attendibili. (literal)
- Obiettivi
- a) Progettazione e sintesi di nuovi derivati bifenilici idrossilati come potenziali inibitori della tirosinasi : enzima responsabile dell'imbrunimento della pelle, della frutta e dei vegetali e della muta degli insetti.
b) Individuazione di inibitori naturali di tipo fenolico di micotossine, studio computazionale e preparazione di derivati bifenilici.
c) Determinazione dell'attività antiossidante dei nuovi bifenili idrossilati e fenoli naturali e naturali-simile attraverso l'utilizzo di biosensori specifici e attraverso l'ossidazione lipidica.
d) Individuazione di fenoli naturali come sorgente di nuove molecole in grado di riconoscere selettivamente opportuni target molecolari per la diagnosi di patologie oncologiche, in particolare il melanoma maligno, studio computazionale e preparazione di analoghi bifenili idrossilati anche in forma chirale non racema al fine di potenziare l'attività;
d) progettazione, sintesi e studio di nuovi assemblaggi molecolari costituiti da unità redox e foto reversibili da utilizzare in sistemi biologici per sonde e biomarker e nel fotovoltaico di 3°generazione. (literal)
- Stato dell'arte
- I polifenoli vengono prodotti dal metabolismo secondario delle piante, dove in relazione alla diversità chimica che li caratterizza ricoprono ruoli differenti: difesa dagli animali erbivori e dai patogeni, supporto meccanico e di barriera contro l'invasione microbica, attrazione per gli impollinatori e la dispersione del frutto, inibitori di crescita delle piante in competizione. L'utilizzo di fenoli e soprattutto dei loro dimeri simmetrici (bifenili idrossilati) nella preparazione di biomolecole implicate nelle patologie umane e' in continua crescita giustificata dal fatto che l'isolamento,la purificazione e la caratterizzazione di estratti di piante e organismi marini hanno evidenziato oltre 500 strutture atropisomeriche di tipo bifenilico alle quali sono attribuiti importanti attivita' farmacologiche e biologiche. Caratteristiche della struttura bifenilica: governabile flessibilita' conformazionale, semplicita' strutturale, formazione di chinoni e di
radicali (attivita' biologica),ridotta tossicita'(presenza di gruppi OH), chiralita' assiale (stabilita' a vari livelli di pH).E' dimostrato che la struttura bifenilica sia un essenziale nella trasmissione dell'attività biologica. (literal)
- Tecniche di indagine
- La spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare permette di caratterizzare dal punto di vista chimico e stereochimico i composti preparati e di valutare la loro stabilità nel tempo. Sulla base delle competenze acquisite, la caratterizzazione spettroscopica fornisce utili informazioni sull'influenza dei sostituenti presenti in diverse posizioni dell'anello aromatico del bifenile. Queste informazioni sono correlabili agli studi di modellistica computazionale e ai tempi di risposta HPLC relativi alla loro differente interazione in fasi stazionarie chirali (collaborazioni).Il calcolo dell'eccesso diastereomerico dei bifenili chirali non racemi viene condotto sia per via spettroscopica al protone e sia per LC-Massa. L'eccesso enantiomerico viene calcolato per HPLC chirale o per via polarimetrica. I cambi redox e fotoreversibili di un bifenile con caratteristiche switch sono determinati attraverso voltammetria ciclica e spettrofluorescenza e correlati con l'angolo diedro del bifenile ed i sostituenti nell'anello aromatico. Determinazione del potere antiossidante attraverso tecniche spettroscopiche (ESR) e studi computazionali per individuare la relazione struttura-attività. (literal)
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