Descrizione previsione attività della commessa "Trasduzione del segnale e malattie multifattoriali (SV.P15.004)"

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  • Descrizione previsione attività della commessa "Trasduzione del segnale e malattie multifattoriali (SV.P15.004)" (literal)
Iniziative per acquisizione entrate
  • Negli ultimi anni i gruppi di ricerca afferenti alla commessa hanno stabilito diverse importanti collaborazioni con Università, Enti di Ricerca e PMI al fine di migliorare la propria competitività per l'acquisizione di risorse. E' prevista la presentazione di proposte a: AFM-Telethon 2015 (G. Deidda) Telethon Italia 2015 (G. Deidda) FSH Society. Lexington, USA (G. Deidda) Commissione Europea (Horizon 2020): partecipazione a 2 Proposte (G. Falcone) Ricerca Finalizzata del Ministero della Salute: partecipazione a 1 proposta (G. Falcone) CNR-CNCCS \"Malattie Rare, neglette e della Povertà\" 2015 (G. Ruberti) Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA) (C. Valle) (literal)
Punti critici
  • Incertezza sul fenotipo dei topi TAp63-/- ; Kras. Parallelamente effettueremo studi di xenotrapianto in vivo con cellule tumorali del polmone in cui l'espressione di TAp63 è silenziata tramite shRNA. Produzione di modelli murini tumorali per lo studio dei meccanismi di resistenza a RTKi. (literal)
Attività da svolgere
  • Tumori Proseguiranno gli studi sulle funzioni di RALT/MIG6 in tumori epiteliali resistenti ad inibitori di RTK. Nell'ambito dello studio dei meccanismi di regolazione della resistenza a RTKi, è in corso un' analisi bioinformatica di dati di array genomici e di espressione genica ottenuti da linee di NSCLC sensibili e resistenti ad inibitori dell'EGFR al fine di identificare e validare geni e segnali cellulari associati alla resistenza ad Erlotinib e sviluppare modelli murini di patologia per una sperimentazione pre-clinica. Proseguiranno gli studi in vitro ed in vivo finalizzati alla caratterizzazione del ruolo di selezionate caspasi nella migrazione e adesione cellulare in modelli murini tumorali. Nell'ambito degli studi su p63 è prevista: i) Caratterizzazione del gene MTSS1 come gene bersaglio trascrizionale di TAp63 e studio del ruolo biologico di MTSS1 nella regolazione della migrazione e invasione di cellule tumorali della mammella; ii) Studio del complesso senataxin/p63 e del suo ruolo nella regolazione della replicazione del DNA. iii) Ruolo di TAp63 nella tumorigenesi polmonare. Incrociando topi knock-out selettivi per l'isoforma TAp63 con un modello murino di tumorigenesi polmonare K-ras dipendente, analizzeremo il ruolo di TAp63 nella progressione della neoplasia polmonare; iv) Caratterizzazione del ruolo di DNp63 nella regolazione della staminalità di cellule tumorali della mammella utilizzando topi transgenici per Erb2. Senescenza replicativa Sulla base dei dati ottenuti precedentemente dall'analisi citogenetica di fibroblasti umani in senescenza replicativa e indotta da oncogeni, verranno iniziati degli studi volti a identificare i meccanismi di induzione dell'aneuploidia durante la senescenza e la tumorigenesi. MicroRNA e muscolo Il progetto dello studio funzionale dei bersagli selezionati del miR-222 proseguirà con la determinazione del loro ruolo specifico e delle vie di segnalazione da essi regolate nell'ambito del differenziamento muscolare scheletrico. Questo studio potrà essere esteso anche ad altri bersagli validati per i quali non sono ancora state identificate funzioni note nel differenziamento. Riguardo al progetto della DM1, una volta identificati i microRNA e i loro relativi bersagli specificamente alterati nei pazienti, procederemo alla loro validazione e studio funzionale. Distrofia facio scapolo omerale (FSHD) La FSHD, terza miopatia ereditaria per incidenza (1 su 14000), è caratterizzata da un rilassamento della cromatina delle unità di sequenze ripetute D4Z4 nella regione 4qter con conseguente deregolazione dei geni FRG1, FRG2 e DUX4 nel muscolo scheletrico. Modificazioni epigenetiche determinano la conversione della cromatina della regione in uno stato trascrizionalmente permissivo che, associata con la presenza di specifici polimorfismi, porta alla espressione patogenica di DUX4. Gli studi saranno focalizzati sui cambiamenti della metilazione del DNA/istoni in questa regione. I risultati finora ottenuti in un campione di circa 100 soggetti indicano un associazione tra ipometilazione e stato patologico altamente significativo (P<0.0001). Questi risultati saranno validati con un studio su larga scala. Una seconda linea di ricerca si occuperà dello studio dei meccanismi responsabili delle differenze di genere, in termini di severità clinica, osservate nella malattia. In particolare verrà analizzato il ruolo degli ormoni nella modificazione della metilazione del nella regione 4qter e nella diretta regolazione della espressione dei geni candidati. Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Al fine di valutare se la differente espressione delle isoforme delle SIRT3 possa essere associata al dismetabolismo degli acidi grassi osservato in pazienti e modelli sperimentali SLA e la funzionalità mitocondriale si effettuerano una serie di test tramite l'utilizzo del XFe 96 Extracellular Flux Analyzers della Seahorse bioscience. Al fine di valutare se la modulazione dell'ambiente redox possa essere una valida strategia per eliminare/diminuire la formazione di aggregati ed oligomeri proteici in modelli cellulari SLA overesprimenti TDP43 WT e mutata si cercherà di alterare il rapporto GSH/GSSG tramite trattamenti farmacologigi o tramite l'espessione della Glutaredoxina 1. Questo ci permetterà, tramite saggi di vitalità, attività della caspasi 3, conta cellulare e attività mitocondriale, di valutare se gli aggregati proteici associati alla malattia sono tossici o se sono una strategia cellulare per eliminare proteine mal ripiegate. Schistosomiasi E' prevista la separazione cromatografica dei due enantiomeri dell'oxamniquina e identificazione di quello attivo. Proseguirà inoltre la caratterizzazione dei composti schistomicidi su vermi giovani e adulti in vitro ed eventualmente in modelli murini di patologia in vivo. Inoltre sarà avviata una analisi NMR sui parassiti per l'idenficazione dei bersagli di composti anti-parassitari di interesse. (literal)
Risultati attesi
  • Tumori Analisi bioinformatica dei dati di array e identificazione di geni e vie di segnalazione associati a meccanismi di resistenza ad inibitori di RTK; Sviluppo di modelli murini di tumore polmonare EGFR-dipendente; Caratterizzazione di meccanismi di azione di RALT/MIG6 in modelli di tumori epiteliali; Caratterizzazione del meccanismo di azione di specifiche caspasi nella migrazione e adesione di cellule tumorali; Caratterizzazione del ruolo di DNp63 nella regolazione della staminalità di cellule tumorali della mammella. Senescenza replicativa Studio dei meccanismi dell'aneuploidia durante la senescenza replicativa e indotta da oncogeni. Muscolo e miRNA Validazione funzionale di nuovi bersagli dei miR-221/222 e dimostrazione del loro ruolo nella biologia e/o nella patologia del muscolo. Identificazione dei microRNA e relativi bersagli specificamente alterati nella Distrofia Miotonica Distrofia facio scapolo omerale (FSHD) Identificazione di modificazioni della metilazione del DNA/istoni nella regione 4qter in pazienti con FSHD. Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Valutazione del ruolo della SIRT3 nel dismetabolismo degli acidi grassi nella SLA . Validazione dell'ipotesi per cui la rimozione degli aggregati proteici di TDP43 possa avvenire attraverso la modulazione redox dei tioli proteici e valutazione degli effetti sulla vitalità cellulare. Schistosomiasi Caratterizzazione dei due enantiomeri dell'oxamniquina; Caratterizazzione di hits and leads per il trattamento della schistosomiasi. (literal)
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